低分子肝素鈉聯(lián)合黃體酮對(duì)先兆流產(chǎn)的療效分析

沈曉婷，馮 導(dǎo)

(杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院婦科，浙江 杭州 311100)

先兆流產(chǎn)是妊娠早期常見的一種并發(fā)癥，臨床主要表現(xiàn)為陰道流血，查體可見宮口未開，如不進(jìn)行及時(shí)有效的治療可進(jìn)展為流產(chǎn)，嚴(yán)重威脅孕婦以及胎兒的生命健康[1]。黃體酮是目前臨床中治療先兆流產(chǎn)的首選藥物，但是越來越多的研究表明常規(guī)劑量黃體酮治療容易引起孕婦發(fā)生皮膚瘙癢、頭痛以及惡心等不良反應(yīng)[2]。因此，有研究指出聯(lián)用低分子肝素鈉可能會(huì)在一定程度上改善患者的不良反應(yīng)、提高療效以及患者的生活質(zhì)量[3]。但關(guān)于低分子肝素鈉與黃體酮聯(lián)合使用的研究仍較少，故本研究對(duì)241例先兆流產(chǎn)患者的臨床資料進(jìn)行回顧性對(duì)比分析，從而探索低分子肝素鈉聯(lián)合黃體酮治療對(duì)先兆流產(chǎn)的臨床療效，進(jìn)一步為先兆流產(chǎn)的臨床診治提供科學(xué)依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

回顧性選取2017年1月至2018年6月在杭州市余杭區(qū)第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的241例先兆流產(chǎn)患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為先兆流產(chǎn)者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)(第9版)》[4]：孕婦在妊娠28周之前出現(xiàn)少量暗紅色流血或帶血白帶，無妊娠物排出，并伴有輕微的下腹疼痛。經(jīng)婦科檢查顯示宮頸口未開，胎膜未破，子宮大小和停經(jīng)周數(shù)相符合；②年齡介于18 ～ 35歲之間者；③患者或患者家屬知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并生殖系統(tǒng)疾病者；②出現(xiàn)其他不明原因陰道出血者；③患有妊娠期高血壓、或妊娠合并糖尿病等其他并發(fā)癥或合并癥者。根據(jù)先兆流產(chǎn)的治療措施不同，將采用低分子肝素鈉聯(lián)合黃體酮進(jìn)行治療的125例患者作為觀察組，平均年齡(26.59±4.19)歲，孕次(1.69±0.19)次，孕周(6.97±1.09)周；將采用常規(guī)劑量黃體酮治療的116例患者作為對(duì)照組采用常規(guī)劑量黃體酮治療的116例患者作為對(duì)照組。經(jīng)比較，兩組患者的年齡、孕次以及孕周等一般資料均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，故具有可比性。本研究方案已經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并通過。

1.2方法

護(hù)理人員對(duì)兩組孕婦早上空腹孕酮值進(jìn)行檢測3次，采取3次檢測結(jié)果的平均值給予患者不同劑量的黃體酮注射液(國藥準(zhǔn)字H41025127)進(jìn)行肌肉注射治療。當(dāng)患者孕酮平均值<10ng/mL時(shí)，給予觀察組患者10mg/d黃體酮，給予對(duì)照組患者20mg/d黃體酮；當(dāng)患者孕酮平均值處于10～20ng/mL時(shí)，給予觀察組5mg/d黃體酮，給予對(duì)照組10mg/d黃體酮。給予觀察組黃體酮的基礎(chǔ)上聯(lián)合低分子肝素鈉注射液(國藥準(zhǔn)字H20080449，Vetter Pharma-Fertigung GmbH)，0.25mL，皮下注射，每日1次，患者陰道出血癥狀停止后持續(xù)用藥1周。除以上治療之外，兩組孕婦均未給予先兆流產(chǎn)的藥物治療。在治療過程中對(duì)患者進(jìn)行定期復(fù)查陰道出血情況以及各指標(biāo)，如出現(xiàn)患者用藥后發(fā)生出血傾向，例如牙齦出血、顱內(nèi)出血等時(shí)及時(shí)停藥。若孕婦孕酮值正常、影像學(xué)檢查以及婦科檢查證實(shí)為正常妊娠時(shí)即可停藥，并結(jié)束治療。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1兩組患者先兆流產(chǎn)的治療效果

治療效果評(píng)價(jià)包括：①顯效：患者腹痛癥狀完全消失，患者影像學(xué)檢查以及婦科檢查證實(shí)為正常妊娠；②有效：患者腹痛癥狀相對(duì)改善，患者陰道流血減少，且患者影像學(xué)檢查以及婦科檢查證實(shí)為正常妊娠；③無效：胚胎無發(fā)育，患者陰道流血不止并出現(xiàn)完全或不完全流產(chǎn)?？傆行?(顯效數(shù)+有效數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2兩組患者相關(guān)癥狀持續(xù)時(shí)間

收集并比較兩組患者腰酸持續(xù)時(shí)間、陰道流血持續(xù)時(shí)間、腹痛持續(xù)時(shí)間以及總治療時(shí)間。

1.3.3兩組患者生化指標(biāo)的變化

收集兩組患者治療前及治療后超敏C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板水平變化。

1.3.4不良反應(yīng)情況

收集兩組患者皮膚瘙癢紅腫、頭痛、惡心嘔吐以及乳房腫痛等藥物引起的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患者先兆流產(chǎn)的治療效果比較

觀察組的顯效率及有效率均高于對(duì)照組(58.40% vs. 44.83%, 33.60% vs. 32.01%)。經(jīng)比較，觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組(92.00% vs.80.17%,χ2=7.122)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)，見表1。

表1 兩組患者先兆流產(chǎn)的治療效果比較[n(%)]

2.2兩組患者腰酸、陰道出血、腹痛持續(xù)時(shí)間及總治療時(shí)間比較

經(jīng)分析，觀察組患者腰酸、陰道出血、腹痛時(shí)間及總治療時(shí)間均顯著低于對(duì)照組患者(t值分別為19.369、4.474、 5.145、14.502，均P<0.001)，見表2。

表2 兩組患者腰酸、陰道出血、腹痛持續(xù)時(shí)間以及總治療時(shí)間比較

2.3兩組患者治療前后超敏C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板水平變化比較

觀察組及對(duì)照組治療后超敏C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板水平均顯著低于治療前各指標(biāo)水平(觀察組：t值分別為-28.667、-13.732、-34.036、-9.262；對(duì)照組：t值分別為-15.416、-6.157、-20.160、-7.091)，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表3。以兩組治療前超敏C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板水平為基準(zhǔn)，對(duì)比可見觀察組治療后各指標(biāo)的下降程度顯著高于對(duì)照組(t值分別為12.621、10.828、4.653、2.099，均P<0.05)，見表4。

表3 兩組患者治療前后超敏C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板水平

表4 兩組治療前后超敏C-反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板水平差值的比較

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

經(jīng)比較，觀察組因藥物治療引起的皮膚瘙癢紅腫、頭痛、惡心嘔吐及乳房腫痛等不良反應(yīng)的總發(fā)生率顯著低于對(duì)照組(5.60% vs. 16.38%,χ2=7.264,P=0.007)，見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3討論

3.1低分子肝素鈉聯(lián)合黃體酮可提高先兆流產(chǎn)的治療效果

先兆流產(chǎn)是孕婦早期出現(xiàn)流產(chǎn)的現(xiàn)象，經(jīng)過保胎治療后能夠繼續(xù)妊娠的婦科常見疾病之一。孕早期黃體功能不全是先兆流產(chǎn)的重要誘因之一，患者黃體功能不全會(huì)導(dǎo)致患者黃體細(xì)胞激素合成以及分泌孕激素的水平降低，進(jìn)而導(dǎo)致患者陰道出血以及腰酸等不良反應(yīng)，臨床上采用孕激素對(duì)患者進(jìn)行彌補(bǔ)黃體功能不全而導(dǎo)致的患者先兆流產(chǎn)癥狀，使胎著床后能夠繼續(xù)發(fā)育[5]?；颊呷旧w異常以及母體全身性疾病、內(nèi)分泌異常、免疫功能異常等因素也是先兆流產(chǎn)的關(guān)鍵致病因素，其中抗磷脂抗體是促進(jìn)患者凝血并激活血小板進(jìn)而導(dǎo)致患者血小板發(fā)生聚集形成血栓的主要因素之一，故有研究認(rèn)為對(duì)先兆流產(chǎn)患者采用抗凝治療能夠有效改善患者不良反應(yīng)[6-7]。黃體酮是目前治療先兆流產(chǎn)的常用藥物，在臨床上應(yīng)用廣泛，而低分子肝素鈉作為常用的抗凝劑，通過抑制患者纖維蛋白原轉(zhuǎn)換過程進(jìn)而抑制患者胎盤基底膜血栓的形成[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者臨床治療療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，且觀察組患者腰酸、陰道出血、腹痛時(shí)間以及總治療時(shí)間也明顯少于對(duì)照組患者，說明黃體酮聯(lián)合低分子肝素鈉對(duì)患者進(jìn)行治療，能夠明顯提高患者的治療效果以及并縮短癥狀持續(xù)周期，這一結(jié)論與其他類似研究結(jié)果一致[3]。有研究發(fā)指出，先兆流產(chǎn)臨床癥狀中出血癥狀與患者胎盤絨毛膜受到損傷有關(guān)，而胎盤血液高凝狀態(tài)以及炎癥反應(yīng)又是造成絨毛膜損傷出血的主要誘因[9]。低分子肝素鈉作為常用抗凝藥物，可緩解患者血液高凝狀態(tài)，進(jìn)而減少患者陰道出血癥狀，而黃體酮?jiǎng)t可通過降低患者炎癥因子水平進(jìn)而抑制患者絨毛膜血管破損引起的出血癥狀[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后妊娠期婦女hs-CRP、纖維蛋白原、D-二聚體、血小板水平的差值顯著高于對(duì)照組，也說明了低分子肝素鈉聯(lián)合黃體酮具有改善患者局部血液高凝狀態(tài)以及增加患者胎盤血流供應(yīng)的作用。故聯(lián)合使用兩種藥物可以更有效抑制患者絨毛膜血管破損，提高先兆流產(chǎn)的療效。

3.2低分子肝素鈉聯(lián)合黃體酮用藥安全性較高

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組因藥物治療引起的皮膚瘙癢紅腫、頭痛、惡心嘔吐以及乳房腫痛等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，這提示相比常規(guī)劑量黃體酮單方治療，聯(lián)合使用低分子肝素鈉治療先兆流產(chǎn)的安全性會(huì)更好。

綜上所述，相比單純使用黃體酮治療，聯(lián)用低分子肝素鈉可提高先兆流產(chǎn)的治療效果，能夠減少患者腰酸、陰道流血、腹痛以及總治療時(shí)間，且安全性較好。但本次研究納入的樣本量較少，且藥物的作用機(jī)制尚未明確，為進(jìn)一步明確低分子肝素鈉聯(lián)合黃體酮的治療效果，仍需進(jìn)行更大規(guī)模的前瞻性干預(yù)性研究和基于分子機(jī)制的研究加以驗(yàn)證。