健脾補(bǔ)腎法改善絕經(jīng)前乳腺癌患者三苯氧胺不良反應(yīng)的臨床研究

羅蘭，肖雅娟，吳秀瓊，宋姍姍

南方醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 廣州 510315

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤。約有60%的乳腺癌患者確診時(shí)處于絕經(jīng)前狀態(tài)[1]，其中激素依賴型約50%，內(nèi)分泌治療是激素受體陽(yáng)性患者的主要治療手段[2]。三苯氧胺（TAM）又名他莫昔芬，是絕經(jīng)前乳腺癌患者早期內(nèi)分泌治療的主要藥物。絕經(jīng)前乳腺癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后，也有機(jī)會(huì)使用TAM。有研究顯示約39.7%的患者服用TAM后出現(xiàn)圍絕經(jīng)期綜合征[3]，臨床表現(xiàn)為潮熱、出汗、失眠[4]、抑郁[5]、頭痛[6]、感覺(jué)異常、關(guān)節(jié)痛[7]、疲倦、食欲減退、惡心嘔吐[8]等，會(huì)降低患者的生活質(zhì)量，影響治療積極性。干預(yù)乳腺癌內(nèi)分泌治療，緩解其不良反應(yīng)相關(guān)的臨床癥狀，可能提高病人治療的依從性，改善患者生活質(zhì)量。臨床觀察發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥從整體觀出發(fā)，辨證論治，能降低內(nèi)分泌治療所引起的不良反應(yīng)[9-11]。本研究通過(guò)觀察中藥聯(lián)合TAM治療絕經(jīng)前乳腺癌患者，分析中藥在抗腫瘤治療中的作用，探討中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2016年8月～2019年04月在南方醫(yī)科大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院接受治療的60例乳腺癌患者為研究對(duì)象，按簡(jiǎn)單隨機(jī)分組法將患者分為觀察組和對(duì)照組（倫理批件號(hào)：2015-004）。觀察組30例；年齡36～49歲，平均（44.07±3.23）歲。對(duì)照組30例；年齡37～49歲，平均（44.37±3.08）歲。2組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①病理確診乳腺癌，ER和/或PR陽(yáng)性，按《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南》（2015年版）適用單藥TAM內(nèi)分泌治療；②女性，18～50歲之間，臨床判斷未絕經(jīng)；③kps評(píng)分＞70分，預(yù)計(jì)生存期超過(guò)2個(gè)月；④心、肝、腎功能基本正常；⑤依從性好，愿意接受本方案治療；⑥中醫(yī)辨證屬于脾腎虧虛證。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①非病理確診乳腺癌，EP、PR陰性，不適合TAM內(nèi)分泌治療者；②男性，或年齡＜18歲，或＞50歲女性，或絕經(jīng)后；③物理或化學(xué)卵巢功能去勢(shì)后；④kps評(píng)分＜70分，估計(jì)生存期不超過(guò)2個(gè)月；⑤心、肝、腎功能明顯異常；⑥有其他內(nèi)分泌疾病，或有嚴(yán)重感染、結(jié)核、進(jìn)食障礙，妊娠；⑦依從性差，不愿意接受本方案治療；⑦中醫(yī)辨證非脾腎虧虛證。

1.4 辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《脾虛證主要癥狀量化分級(jí)評(píng)分表》、《腎虛證癥狀量化等級(jí)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)》，評(píng)估判斷屬于脾虛證、腎虛證。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重不能耐受TAM不良反應(yīng)，或不能耐受中藥；資料記錄不全；未能按計(jì)劃用藥或完成相關(guān)檢查者。

2 治療方法

中藥組給予TAM（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司）每日20 mg，健脾補(bǔ)腎中藥（黨參20 g，茯苓、女貞子、山茱萸、柴胡、郁金、八月札、白芍各15 g）為主，隨診加減，采用600 mL水煎服，得藥湯200 mL，每天1劑，餐后服用。對(duì)照組：TAM組每日口服TAM 20 mg。入組之日起持續(xù)服用至觀察結(jié)束。治療觀察期間避免接觸煙、酒及辛辣、油膩、刺激之品。治療全程避免其他激素類食品、藥品。兩組均以30天為一個(gè)療程，治療1個(gè)療程后觀察療效。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)分析

3.1 觀察指標(biāo)觀察兩組患者治療1個(gè)療程前后的中醫(yī)癥候積分改善情況（脾虛證積分、腎虛證評(píng)分）、生活質(zhì)量（KPS評(píng)分）。查肝腎功能，心電圖。治療后復(fù)測(cè)全部檢查。

3.2 Kupperman改良評(píng)分[12]治療前及治療后各評(píng)測(cè)1次；完全緩解：總評(píng)分下降≥80%；顯效：總評(píng)分下降≥50%；有效：總評(píng)分下降≥20%；無(wú)效；總評(píng)分下降＜20%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)處理采用專業(yè)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS21.0完成，計(jì)量資料以(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 治療結(jié)果

4.1 臨床癥狀比較兩組患者經(jīng)過(guò)1個(gè)療程的治療，通過(guò)Kupperman改良評(píng)分判斷臨床癥狀改善情況，觀察組總有效率為50%，對(duì)照組總有效率為6.67%，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表1。

觀察組Kupperman癥狀積分在治療后與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；其中，烘熱汗出、失眠、疲乏這三項(xiàng)癥狀評(píng)分的治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；刺痛感、焦躁易怒、心悸癥狀治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。憂郁、眩暈、骨痛、頭痛、夜尿頻等分值均減少，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對(duì)照組Kupperman癥狀積分在治療后與治療前相比，刺痛感、心悸等癥狀加重，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其余大部分癥狀分值增加，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療前，觀察組與對(duì)照組相比，Kupperman癥狀評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組與對(duì)照組相比，Kupperman癥狀總分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中烘熱汗出、失眠、疲乏、感覺(jué)異常4項(xiàng)癥狀評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），余癥狀差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見表2、3。

表1 兩組臨床療效比較（n）

表2 兩組患者治療前后Kupperman癥狀積分比較 （±s，n=30）

表2 兩組患者治療前后Kupperman癥狀積分比較 （±s，n=30）

治療后21.17±6.48癥狀Kupperman評(píng)分觀察組治療前20.7±16.20治療后16.20±5.58對(duì)照組治療前19.83±7.03

表3 兩組患者治療前后癥狀改善情況比較 （±s，n=30）

表3 兩組患者治療前后癥狀改善情況比較 （±s，n=30）

癥狀烘熱及汗出刺痛感失眠焦躁或憤怒憂慮或低落眩暈疲乏骨關(guān)節(jié)痛頭痛心悸皮膚蟻?zhàn)吒幸鼓蝾l觀察組治療前6.40±3.25 1.73±1.87 3.47±1.89 2.40±1.61 0.90±.080 0.87±0.73 0.12±0.90 0.50±0.68 0.87±0.73 0.87±0.82 0.73±0.74 0.70±0.75治療后4.47±2.59 1.40±1.59 2.07±1.11 2.10±1.58 0.73±0.69 0.80±0.71 0.77±0.82 0.47±0.63 0.80±0.71 0.70±0.79 0.57±0.57 0.73±0.74對(duì)照組治療前6.20±3.50 1.60±1.77 3.20±2.01 2.20±1.61 0.87±0.82 0.80±0.81 1.40±0.72 0.57±0.63 0.77±0.77 0.8±0.75 0.8±0.71 0.70±0.75治療后6.27±3.26 1.67±1.49 3.27±1.53 2.26±1.72 0.83±0.79 0.93±0.78 1.47±0.68 0.60±0.62 0.83±0.79 0.8±0.76 0.9±0.71 0.77±0.73

4.2 兩組患者生活質(zhì)量比較

觀察組與治療前相比，治療前兩組患者KPS評(píng)分無(wú)明顯差異（P＞0.05）；兩組患者治療前后對(duì)比，KPS評(píng)分均無(wú)顯著差異（P＞0.05），結(jié)果見表4。

表4 兩組患者治療前后KPS評(píng)分比較（±s，n=30）

表4 兩組患者治療前后KPS評(píng)分比較（±s，n=30）

癥狀Kps評(píng)分觀察組治療前82.33±5.04治療后84.00±6.21對(duì)照組治療前80.67±5.83治療后82.33±5.68

4.3 兩組中醫(yī)癥候評(píng)分比較兩組患者脾虛證主要癥狀量化分級(jí)評(píng)分對(duì)比，治療前兩組患者脾虛證量化分級(jí)評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組脾虛證量化評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。觀察組治療后，腎氣虛證積分明顯降低（P＜0.01）；對(duì)照組治療前后無(wú)顯著差別（P＞0.05）。結(jié)果見表5。

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)證型積分比較（±s，n=30）

表5 兩組患者治療前后中醫(yī)證型積分比較（±s，n=30）

癥狀脾虛證積分腎虛證積分觀察組治療前16.16±5.87 6.27±1.68治療后12.73±4.95 4.57±1.25對(duì)照組治療前14.43±4.42 6.10±1.75治療后15.27±4.76 5.03±1.79

4.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況兩組患者經(jīng)血常規(guī)、肝功、腎功、胸片、肝膽胰脾雙腎彩超檢查，均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。觀察組中2例出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚，＞8 mm。對(duì)照組中3例出現(xiàn)子宮內(nèi)膜增厚，＞8 mm。不排除與月經(jīng)周期相關(guān)。

5 討論

乳腺癌內(nèi)分泌治療期患者服用TAM后出現(xiàn)類似圍絕經(jīng)期表現(xiàn)，中醫(yī)可參考“臟躁”、“汗證”、“不寐”、“痞滿”等辨證論治。主要病因是由于腎精虛衰，陰陽(yáng)失和，致使機(jī)體功能紊亂，氣機(jī)不暢，脾失健運(yùn)。女子腎氣衰退，沖任失調(diào)，故見煩躁、潮熱等。脾為后天之本，脾氣虛則運(yùn)化無(wú)權(quán)，見嘔吐、腹瀉等癥狀，脾虛則肌肉痿軟無(wú)力，故臨床常見脾腎虧虛證，且以腎陰虛為主。治療上，《內(nèi)經(jīng)》提出“肝腎同源”理論，肝藏血，腎藏精，精血同生，肝陰和腎陰相互滋養(yǎng)，是以臨床治療以滋腎養(yǎng)肝，滋陰潛陽(yáng)，同時(shí)兼顧健脾益氣。本研究針對(duì)本病病因，以健脾補(bǔ)腎治其本，以滋陰疏肝改善臨床癥狀，達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。

女性絕經(jīng)期自測(cè)表（Kupperman癥狀積分）通過(guò)癥狀嚴(yán)重程度判斷圍絕經(jīng)期患者的生活質(zhì)量，臨床可用于評(píng)估他莫昔芬引起的不良反應(yīng)情況[13]。本研究通過(guò)改良的Kupperman癥狀積分表評(píng)估兩組患者治療前后的生存質(zhì)量。結(jié)果證明，健脾補(bǔ)腎法能夠改善他莫昔芬不良反應(yīng)臨床癥狀，且中藥治療組患者脾虛證評(píng)分、腎氣虛證積分明顯減少。這為今后進(jìn)一步研究病癥相關(guān)性提供了臨床依據(jù)。以癥狀積分，能夠更準(zhǔn)確地判斷患者臨床癥狀及嚴(yán)重程度，同時(shí)，也可以充分反映患者的心理狀態(tài)和情緒變化。因其增加了患者的主觀感受的測(cè)評(píng)，不僅能客觀地評(píng)價(jià)治療療效與毒副作用，更有利于全面體現(xiàn)乳腺癌患者近期生活質(zhì)量。本研究發(fā)現(xiàn)，改良的Kupperman癥狀積分更加接近中醫(yī)證型量化評(píng)分，與中醫(yī)以人為本，辨證施治的基本原則有相通之處，兩者的融合有利于中醫(yī)證型判斷的進(jìn)一步細(xì)化。

對(duì)本研究存在不足進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，中藥治療對(duì)提高患者KPS評(píng)分無(wú)明顯作用，原因包括KPS評(píng)分主要體現(xiàn)患者的體力狀況和身體整體情況，TAM的不良反應(yīng)以癥狀及患者的主觀感受為主，癥狀積分更有利于療效評(píng)價(jià)。本研究觀察時(shí)間較短，適當(dāng)延長(zhǎng)觀察時(shí)間可能出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，并能更好地觀察中藥輔助TAM治療乳腺癌對(duì)患者無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期的影響。