替羅非班聯(lián)合瑞舒伐他汀治療PCI術(shù)后急性冠脈綜合征并糖尿病臨床評(píng)價(jià)*

韓曉濤，董 茜，宋毓青，吳其明，盧利紅，劉海燕

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100015）

臨床治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）的常用方法為經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI），可迅速恢復(fù)梗死冠狀動(dòng)脈血供，防止梗死面積增加，降低病死率[1]。但PCI術(shù)后仍有不少患者出現(xiàn)靶血管無(wú)復(fù)流或供血緩慢等情況，尤其是合并糖尿病的患者更易發(fā)生心血管不良事件[2]，糖尿病是ACS患者死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[3]。故PCI術(shù)后強(qiáng)化抗凝、抗血小板治療有積極意義。瑞舒伐他汀是臨床常用的調(diào)脂、抗炎、提升血管內(nèi)皮細(xì)胞功能藥物，可減少PCI術(shù)后血栓形成及血管再狹窄的發(fā)生概率[4]。替羅非班作為臨床常用高效血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，被譽(yù)為現(xiàn)今最強(qiáng)的抗血小板聚集藥物[5]。本研究中設(shè)置對(duì)照試驗(yàn)，為臨床聯(lián)用替羅非班及瑞舒伐他汀治療PCI后ACS并糖尿病提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合美國(guó)心臟協(xié)會(huì)制定的ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；有ACS相關(guān)臨床癥狀；符合美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)制定的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤；凝血功能異常；心、肝、腎等臟器功能障礙；造影劑過(guò)敏或術(shù)前1周使用過(guò)造影劑；對(duì)本研究擬用藥物存在禁忌證；其他感染性或免疫性疾病。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2016年1月至2017年6月收治的行PCI后ACS并糖尿病患者99例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（49例）和研究組（50例）。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

1.2 方法

兩組患者均于PCI術(shù)前口服阿司匹林腸溶片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022424，規(guī)格為每片50 mg）100 mg及硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲<杭州>制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20056410，規(guī)格為每片75 mg）600 mg，術(shù)中靜脈注射，低分子量肝素鈉注射液（杭州九源基因工程有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990036，規(guī)格為每支0.5 mL∶5 000 U）8 000 U抗凝，術(shù)后予抗凝、降壓、調(diào)脂等常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者術(shù)后口服瑞舒伐他汀鈣片（浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20143284，規(guī)格為每片20 mg）10 mg，每天1次。觀察組患者術(shù)前口服瑞舒伐他汀鈣片20mg，術(shù)中球囊擴(kuò)張時(shí)予鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（遠(yuǎn)大醫(yī)藥<中國(guó)>有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041165，規(guī)格為每瓶100 mL∶鹽酸替羅非班5 mg與氯化鈉0.9 g），靜脈泵入，劑量 10 μg/kg，速率 0.15 μg/（kg·min），維持36 h，術(shù)后口服瑞舒伐他汀鈣片10 mg，每天1次。兩組均連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

腎功能指標(biāo)、炎性因子：分別于術(shù)前、術(shù)后3 d、術(shù)后7 d采集患者清晨空腹靜脈血各6 mL，4 500 r/min離心8 min，取上清液。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素 10（IL-10）水平，免疫透射比濁法測(cè)定超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，試劑盒均購(gòu)自德國(guó)Desay公司；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血肌酐（SCr）水平，并計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率估算值（eGFR），試劑盒購(gòu)自日本Sckisui公司。均嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

療效判定[8]：完全緩解，心電圖ST段下降不小于70%；部分緩解，心電圖ST段下降30% ～69%；無(wú)效，心電圖ST段下降低于30%。前兩者合計(jì)為總有效。

不良反應(yīng)/事件：以電話或門(mén)診復(fù)查等方式隨訪半年，記錄患者出血事件(包括顱內(nèi)、口腔、皮膚、上消化道、齒齦等出血)、呼吸困難等不良反應(yīng)，以及心絞痛、心律失常、心力衰竭等不良心血管事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，行 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以表示，行t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者腎功能指標(biāo)比較（±s）

注：與本組術(shù)前比較，*P<0.05；與本組術(shù)后3 d比較，#P<0.05。表 3同。

組別S C r（μ m o l/L） e G F R[m L/(m i n·1.7 3 m 2)]術(shù)前 術(shù)后3 d 術(shù)后7 d 術(shù)前 術(shù)后3 d 術(shù)后7 d對(duì)照組（n=4 9）研究組（n=5 0）t值P值7 6.1 6±1 0.1 9 7 6.0 8±1 1.0 7 0.0 3 7 0.9 7 0 8 9.6 4±1 0.8 2*8 3.5 9±9.7 8*2.9 2 0 0.0 0 4 8 2.0 8±8.7 2*#7 6.0 5±7.7 8#3.6 3 2 0.0 0 0 9 4.2 3±1 8.1 7 9 5.9 1±1 4.1 1 0.5 1 4 0.6 0 8 7 2.4 1±1 3.4 9*8 3.1 7±1 5.0 7*3.7 4 1 0.0 0 0 8 3.8 6±1 1.6 7*#9 3.9 8±1 0.5 2#4.5 3 4 0.0 0 0

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2至表4。治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)齒齦出血1例，上消化道出血4例，顱內(nèi)出血2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.29%；研究組出現(xiàn)齒齦出血、上消化道出血各2例，顱內(nèi)出血1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)（χ2=0.427，P=0.514>0.05）。隨訪期間，對(duì)照組出現(xiàn)呼吸衰竭4例，心絞痛、心力衰竭各5例、心律失常9例，發(fā)生率為44.90%，研究組出現(xiàn)心絞痛1例，呼吸衰竭、心律失常、心力衰竭各2例，發(fā)生率為14.00%。研究組不良事件發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（χ2=11.407，P=0.001<0.05）。

表3 兩組患者術(shù)前、術(shù)后炎性因子水平比較（±s）

表3 兩組患者術(shù)前、術(shù)后炎性因子水平比較（±s）

組別IL-6(pg/L) IL-10(pg/L) hs-CRP(mg/L)對(duì)照組（n=49）研究組（n=50）t值P值術(shù)前58.13±7.21 59.84±6.89 1.207 0.231術(shù)后3 d 41.68±5.25*32.47±4.17*9.676 0.000術(shù)后7 d 33.88±4.23*#25.90±5.25*#8.318 0.000術(shù)前9.76±1.18 9.83±1.05 0.312 0.756術(shù)后3 d 7.46±0.93*5.39±0.84*11.627 0.000術(shù)后7 d 6.12±0.71*#4.31±0.88*#11.250 0.000術(shù)前6.70±1.49 6.58±1.37 0.417 0.677術(shù)后3 d 4.52±0.81*3.65±0.76*5.512 0.000術(shù)后7 d 3.84±0.82*#2.93±0.63*#6.199 0.000

表4 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

3 討論

ACS合并糖尿病患者大多數(shù)腎血管存在病變，而PCI術(shù)中所用造影劑對(duì)腎功能有一定損害，可增加造影劑腎病的發(fā)生率[9]。因此，PCI術(shù)后給予抗凝、抗血小板、抗炎等治療有助于恢復(fù)冠脈血流及心功能。瑞舒伐他汀為羥甲基戊二酰輔酶A選擇型還原酶抑制劑，除調(diào)脂作用較強(qiáng)外，還可抑制術(shù)后炎性反應(yīng)、修復(fù)內(nèi)皮功能損傷、防治血栓形成等[10]。替羅非班為可逆性非肽類(lèi)血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受體拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖維蛋白原、血管性假血友病因子介導(dǎo)的血小板聚集[11]。已有研究證實(shí)，替羅非班聯(lián)合瑞舒伐他汀治療行PCI后ACS有一定療效[12-13]，然而其用于ACS并糖尿病的相關(guān)報(bào)道較少。

本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率顯著高于對(duì)照組，提示替羅非班聯(lián)合瑞舒伐他汀治療可進(jìn)一步提高臨床療效。瑞舒伐他汀具有調(diào)脂、抗炎、抗血栓作用，可較好地穩(wěn)定斑塊及控制平滑肌細(xì)胞增殖，最終控制動(dòng)脈粥樣硬化。GPⅡb/Ⅲa蛋白參與血小板聚集，而替羅非班作為GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，可有效抑制血小板聚集，進(jìn)而促進(jìn)血管通暢[14]。兩種藥物聯(lián)用可有效改善臨床癥狀，提高療效。

eGFR和SCr是臨床判斷腎臟功能的重要指標(biāo)，SCr升高或eGFR降低均提示腎臟受到損傷，研究顯示，兩組患者術(shù)后腎功能指標(biāo)均有改善，且研究組改善效果更佳。隨著慢性腎衰竭的加劇，GPⅡb/Ⅲa受體數(shù)量顯著減少，進(jìn)而對(duì)血小板激活、聚集產(chǎn)生影響，雖然替羅非班經(jīng)由腎臟排泄，但并未依賴于腎功能，其具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證，推測(cè)可能與替羅非班可顯著改善腎灌注及腎血流有關(guān)，進(jìn)而降低腎功能惡化發(fā)生率。同時(shí)，兩組患者術(shù)后炎性因子指標(biāo)均有所改善，且研究組改善效果更佳。其中IL-6可促進(jìn)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子，產(chǎn)生級(jí)聯(lián)擴(kuò)大反應(yīng)，進(jìn)一步加重機(jī)體炎性損傷。IL-10可通過(guò)拮抗炎性反應(yīng)、抑制血栓形成等增加ACS斑塊的穩(wěn)定性。hs-CRP是ACS最強(qiáng)的預(yù)測(cè)炎癥標(biāo)志物，其水平的升高與炎癥嚴(yán)重程度及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性相關(guān)。瑞舒伐他汀可直接與淋巴細(xì)胞功能性抗原1結(jié)合，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞與細(xì)胞間黏附分子1的相互作用，發(fā)揮免疫抑制作用，進(jìn)而降低炎性因子表達(dá)，而替羅非班則通過(guò)減少遠(yuǎn)端栓塞及血栓負(fù)荷，進(jìn)而降低炎性因子水平。研究組不良事件發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，提示替羅非班氯化鈉聯(lián)合瑞舒伐他汀治療可顯著降低不良事件發(fā)生率?？紤]其原因主要為：有效防治血栓形成，促進(jìn)冠脈復(fù)通；抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，減輕動(dòng)脈局部炎性反應(yīng)，有效保護(hù)并改善心功能，從而減少不良反應(yīng)/事件發(fā)生率[15]。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)，這可能與本研究樣本量偏小有關(guān)，后續(xù)報(bào)道將增大樣本量，以期獲得更可靠的數(shù)據(jù)。

綜上所述，替羅非班聯(lián)合瑞舒伐他汀治療行PCI后ACS合并糖尿病，可顯著改善腎功能，降低炎性因子水平，降低術(shù)后不良事件發(fā)生率。