阿侖膦酸鈉片對(duì)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的SLE患者骨保護(hù)作用的臨床研究

寧 宇，張 寧

0 引言

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是一種彌漫性、全身性自身免疫病，以女性多見。作為治療該疾病的藥物-糖皮質(zhì)激素所引起的并發(fā)癥也正日益侵蝕患者的健康。骨質(zhì)疏松是糖皮質(zhì)激素應(yīng)用過程中的重要的并發(fā)癥之一，增加了骨折的風(fēng)險(xiǎn)[1-3]。糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨丟失發(fā)生在糖皮質(zhì)激素治療的早期，因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素治療抑制了骨形成導(dǎo)致骨吸收較高[4]。骨質(zhì)流失率最高的時(shí)期是在治療的前3～6個(gè)月內(nèi)，并且持續(xù)使用后繼續(xù)緩慢下降[5]。盡管有關(guān)糖皮質(zhì)激素使用者骨折危險(xiǎn)因素的信息越來越多，并且已有治療方法可以預(yù)防骨折，但許多長期使用糖皮質(zhì)激素的患者從未接受過防止骨質(zhì)流失的治療或僅在骨折發(fā)生后接受治療[6]。美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)將糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松(GIOP)確定為重要的公共衛(wèi)生問題，并于1996年首次公布了其預(yù)防和治療建議[7]。隨著新的評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)的技術(shù)和有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素和治療的新信息的出現(xiàn)，ACR在2001年和2010年對(duì)這些指南進(jìn)行了更新[8-9]。

2010年ACR關(guān)于GIOP的指南中指出：長期使用糖皮質(zhì)激素治療的患者需定期監(jiān)測(cè)骨密度，并且對(duì)骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于需要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素3個(gè)月以上的患者，建議補(bǔ)充鈣劑和維生素D；對(duì)于糖皮質(zhì)激素用量>7.5 mg/d或有骨折風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，需加用雙膦酸鹽治療。近年研究表明，雙膦酸鹽藥物聯(lián)合鈣劑和維生素D能更有效地防止激素使用過程中的骨質(zhì)流失[10-12]。

本研究對(duì)阿侖膦酸鈉片對(duì)SLE患者GIOP的預(yù)防作用進(jìn)行研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年10月至2017年10月就診于我院的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡>6個(gè)月且>7.5 mg/d的女性患者50例，使用前及使用6個(gè)月后均測(cè)量腰椎及雙髖骨密度，血清鈣及維生素D水平。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能不全或消化系統(tǒng)疾病影響藥物代謝；合并影響骨代謝的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；原發(fā)性、轉(zhuǎn)移性腫瘤所致的病理性骨折。采用隨機(jī)數(shù)字表法將50例患者分為觀察組及對(duì)照組，每組25例。

1.2 方法 對(duì)照組口服碳酸鈣D3片(惠氏制藥有限公司，規(guī)格：600 mg/片)，1片/d，溫開水送服。維生素D滴劑(國藥控股星鯊制藥有限公司，規(guī)格每粒含維生素D3400 U)，2粒/d，溫開水送服。觀察組加服阿侖膦酸鈉片(杭州默沙東有限公司，規(guī)格：70 mg/片)，70 mg/次，1次/周，每周固定1天清晨溫水送服，服藥后0.5 h保持上身直立。兩組均連續(xù)服藥6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前及治療6個(gè)月后測(cè)量患者血清鈣、維生素D含量，采用我院多能雙光子骨密度儀測(cè)量兩組骨密度值。

2 結(jié)果

兩組年齡、吸煙人數(shù)、激素用量、病程及SLEDAI評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。治療后，兩組腰椎骨密度、股骨頸骨密度均升高，且觀察組骨密度上升幅度均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。兩組血清中血鈣、維生素D含量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

3 討論

在使用激素治療SLE的初期，骨質(zhì)即開始流失，骨密度下降，骨折的風(fēng)險(xiǎn)也逐漸增加，這是骨質(zhì)疏松最嚴(yán)重的結(jié)局。與一般骨質(zhì)疏松癥比較，GIOP有3個(gè)特點(diǎn)：①糖皮質(zhì)激素作用于骨組織的特點(diǎn)是開始出現(xiàn)明顯的RANKL(核因子κB受體活化因子配體)激活，骨吸收較之前增加，但相應(yīng)的骨形成并不增加。②經(jīng)過一段時(shí)期的適應(yīng)，骨形成仍維持在較低水平，而骨吸收降低。③應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后骨折的風(fēng)險(xiǎn)增高且呈劑量依賴性[13-14]。

GIOP的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，包括：①鈣穩(wěn)態(tài)的影響：糖皮質(zhì)激素可以抑制小腸對(duì)鈣、磷的吸收并且增加腎臟尿鈣排出，引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，促使破骨細(xì)胞的活化、導(dǎo)致骨丟失。②抑制骨形成：長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以刺激破骨細(xì)胞活化，抑制成骨細(xì)胞增殖、Ⅰ型膠原和非膠原蛋白質(zhì)的合成，促進(jìn)成骨細(xì)胞的凋亡。③對(duì)性激素的影響：糖皮質(zhì)激素減少雌激素及睪酮的合成，可以引起骨質(zhì)疏松。④其他：糖皮質(zhì)激素引起的肌萎縮及肌力下降可以增加患者骨折的風(fēng)險(xiǎn)。

表1 兩組患者臨床資料比較(例)

表2 兩組患者骨密度指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

在接受長期糖皮質(zhì)激素治療者中，超過10%的患者會(huì)發(fā)生骨折，30%～40%的患者有椎體骨折的影像學(xué)證據(jù)[15]。目前，為避免這一嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，臨床上建議患者提前進(jìn)行預(yù)防。雙膦酸鹽對(duì)骨組織的作用：①抑制破骨細(xì)胞骨吸收功能，促進(jìn)破骨細(xì)胞的凋亡，抑制破骨細(xì)胞形成；②通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞釋放細(xì)胞因子來抑制破骨細(xì)胞；③促進(jìn)成骨細(xì)胞分化、增殖、活化。本研究結(jié)果顯示，加用阿侖膦酸鈉片可有效提升患者的骨密度，從而減少骨折的發(fā)生。因此，在大多數(shù)臨床情況下，口服雙膦酸鹽被推薦作為優(yōu)選的一線療法，因?yàn)槠渚哂锌构钦坌浴踩院洼^低的成本[16]。此外，在骨質(zhì)疏松患者中，糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松患者骨折的發(fā)生率較高，因此，對(duì)于正在接受糖皮質(zhì)激素治療且有骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者，早期預(yù)防性用藥是必不可少的。