SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病的研究進展

馮 聰，李 玲

李玲，中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院內(nèi)分泌科主任、教授，博士生導師。中華醫(yī)學會糖尿病分會常委，中華醫(yī)學會糖尿病分會妊娠糖尿病學組組長。遼寧省醫(yī)學會糖尿病學分會主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝醫(yī)師分會委員，中國女醫(yī)師協(xié)會糖尿病專業(yè)委員會委員，中國老年保健醫(yī)學研究會老年內(nèi)分泌與代謝病分會常委，《中國糖尿病雜志》編委；《中國實用內(nèi)科雜志》編委，Diabetes Care 中文版編委。研究方向：妊娠糖尿病；妊娠甲狀腺疾病。

伴隨著社會的發(fā)展與進步，人口老齡化及肥胖趨勢的進展不斷加劇，2型糖尿病成為全球影響人類健康問題的主要疾病之一，據(jù)不完全統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)糖尿病患者人數(shù)超過3億，預計2035年這一數(shù)字將增至5.92億[1]。對于如此之高的疾病發(fā)病率，血糖控制水平是否理想尤為關(guān)鍵，而目前仍有多數(shù)患者血糖控制水平并不理想，特別是對于病程較長、合并多種慢性并發(fā)癥以及合并癥的患者，因其服藥種類多、依從性差等原因，患者血糖的控制面臨巨大挑戰(zhàn)。因此，許多科學家致力于突破發(fā)病機制，以尋找新的靶點，研究從多方面均可使患者受益的降糖藥。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(Sodium-glucose co-transporter,SGLT)2抑制劑就是近幾年新研制出的靶點治療藥物。本文從SGLT-2抑制劑的降糖機制、降糖效果以及對心臟、腎臟保護等方面進行闡述，為臨床醫(yī)師、藥師提供2型糖尿病治療的新理念。

1 SGLT-2抑制劑的降糖機制

正常情況下，健康成人每天有160～180 g的葡萄糖通過腎小球濾過，超過99%的葡萄糖被腎小管重吸收，1%的葡萄糖以尿液形式被排出體外。而糖尿病患者機體腎小球每天過濾的葡萄糖約280 g，研究發(fā)現(xiàn)這是由于糖尿病患者的腎小管細胞SGLT-2表達上調(diào)，攝糖能力增加[2]，這一變化最終使腎小管重吸收葡萄糖的能力增加，腎糖閾升高，導致更多的葡萄糖進入血液循環(huán)，血糖進一步升高。SGLT-2抑制劑的糖苷配基可與轉(zhuǎn)運蛋白的葡萄糖結(jié)合端競爭性結(jié)合，通過抑制腎臟對葡萄糖的重吸收從而促使過多的葡萄糖通過尿液排出體外，達到降低血糖的目的，且這種降糖作用不依賴胰島素的分泌及功能[3]。

2 SGLT-2 抑制劑的適應(yīng)證

目前我國已經(jīng)上市的SGLT-2抑制劑有達格列凈(Dapagliflozin)、恩格列凈(Empagliflozin)和卡格列凈(Canagliflozin)。此類藥物目前僅適于2型糖尿病的治療，對于1型糖尿病患者目前尚無明確的單獨用藥指征，但1型糖尿病其作用不依賴于胰島素的分泌，很多研究者認為其可以用于1型糖尿病的輔助治療[4]。已有研究證實，SGLT-2抑制劑聯(lián)合胰島素用于1型糖尿病可以進一步降低糖化血紅蛋白(HbA1c)水平并且可以減少胰島素用量，可見該類藥物用于1型糖尿病患者具有一定的可行性與安全性[5]。

3 SGLT-2 抑制劑的降糖效果

降糖方面，SGLT-2抑制劑單藥治療可將HbA1c下降0.37%～1.16%，且患者空腹血糖及餐后血糖水平均有明顯下降[6]。一項關(guān)于SGLT-2抑制劑治療2型糖尿病療效的系統(tǒng)綜述及薈萃分析證實，經(jīng)過SGLT-2抑制劑類藥物單藥治療后，多數(shù)患者的HbA1c水平低于7%。而在與二甲雙胍的聯(lián)合治療中，所有應(yīng)用SGLT-2抑制劑類藥物的患者在達到HbA1c<7%方面均優(yōu)于安慰劑組[6]。以恩格列凈為例，研究表明，恩格列凈25 mg/d單藥治療12周后，HbA1c較基線的降幅與二甲雙胍(平均劑量1 668 mg/d)單藥治療的降幅相似，且恩格列凈組未發(fā)生低血糖事件[7]。Roden等[8]在一項納入899例初治2型糖尿病患者的研究中證實，對比西格列汀100 mg/d單藥治療，恩格列凈10 mg/d組HbA1c較基線的降幅與其相似，但恩格列凈25 mg/d組的HbA1c降幅更大差異有統(tǒng)計學意義，且恩格列凈降低空腹血糖有效性優(yōu)于西格列汀。另一項研究對已經(jīng)接受二甲雙胍單藥治療后血糖仍然控制不佳的2型糖尿病患者，分別予以聯(lián)合恩格列凈25 mg/d或格列美脲1～4 mg/d，治療104周后，恩格列凈組患者的HbA1c的降幅明顯大于格列美脲組，同時低血糖風險低于格列美脲組[9]。一些關(guān)于達格列凈、卡格列凈的臨床研究也都觀察到了類似的研究結(jié)果[10]。

4 SGLT-2 抑制劑降糖以外的作用

4.1 對心血管的保護作用 目前已有多個臨床試驗可以證實SGLT-2抑制劑對于心血管具有一定的保護作用。EMPA-REG研究[11]是第一項證實SGLT-2抑制劑類藥物可以降低臨床心血管終點事件發(fā)生率的研究，該研究從42個國家590個中心選取7 028例合并心血管疾病的2型糖尿病患者，將其隨機分配到聯(lián)合恩格列凈與安慰劑組進行對照研究，發(fā)現(xiàn)恩格列凈組患者的心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中復合終點發(fā)生率明顯低于安慰劑組(10.5% vs.12.1%，P<0.01)，且心衰住院風險也顯著降低。CANVAS-PRO-GRAM研究則證實，卡格列凈可將復合MACE事件(心血管死亡、非致死性腦梗死、非致死性心肌梗死)發(fā)生率降低14%[12]。涉及6個國家、300 000例患者的CVD-REAL研究證實，使用SGLT-2抑制劑的患者心衰住院率較其他降糖藥物組降低39%，病死率降低51%，復合終點發(fā)生率降低46%[13]。近期，備受矚目的CREDENCE研究也證實，卡格列凈使心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中風險降低20%(HR=0.80,95%CI:0.67～0.95,P=0.01)，心血管死亡或心衰住院風險降低31%(HR=0.69,95%CI:0.57～0.83,P<0.001)[14]。以上研究數(shù)據(jù)均為SGLT-2抑制劑對于心血管保護作用提供了有力證據(jù)。

4.2 對腎臟的保護作用 因為SGLT-2抑制劑主要通過腎臟發(fā)揮其在血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)方面的作用，因此其對腎臟的影響及安全性備受關(guān)注。糖尿病腎病早期腎臟增大，腎小球肥大、超濾，腎臟功能受損，進一步發(fā)展為蛋白尿風險。研究表明，SGLT-2抑制劑可緩解2型糖尿病腎小球濾過和腎小管肥大，減少腎小管毒性反應(yīng)[15]。EMPA-REG研究證實，在腎小球濾過率≥30 ml/(min·1.73 m2)的患者中，恩格列凈組患者在降低新發(fā)腎病或原有腎病惡化概率方面較安慰劑組有明顯優(yōu)勢[11]。此外，有研究證實，SGLT-2抑制劑對2型糖尿病合并高血壓、ACEI類藥物應(yīng)用基礎(chǔ)上合并腎臟重度損傷的患者、UACR無不良影響[16-18]。CREDENCE研究的主要終點已經(jīng)證實，卡格列凈可使腎臟復合硬終點(終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡復合終點)風險達30%(HR=0.70,95%CI:0.59～0.82,P=0.000 01)，使透析、腎臟移植或腎臟死亡風險降低28%(HR=0.72,95%CI:0.54～0.97);此外，中間終點結(jié)果證實，卡格列凈可以使UACR降低31%，使eGFR下降延緩每年2.74 ml/(min·1.73 m2)。

4.3 降壓作用 一項涉及16國、311個中心的臨床研究證實，SGLT-2抑制劑具有顯著的降壓作用，而相對舒張壓而言，對收縮壓的改善更為明顯，可將收縮壓平均降低11.9 mmHg，而與其他常規(guī)降壓藥物聯(lián)合使用更能取得較為滿意的降壓效果[19]。目前部分學者認為，SGLT-2抑制劑的降壓機制應(yīng)該與其排糖后引起的滲透性利尿有關(guān)[20]。也有學者認為，其降壓作用與促進尿液排出時對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的抑制作用有關(guān)[21]。

4.4 對體重的作用 目前已有多項研究證實了SGLT-2抑制劑對于患者體重有一定的調(diào)節(jié)作用。減重機制與SGLT-2抑制劑使得葡萄糖經(jīng)腎臟排泄增多，促進了體內(nèi)糖原的分解，在整體上維持了機體能量負平衡，從而控制患者的體重有關(guān)[22]。一項關(guān)于達格列凈、卡格列凈和恩格列凈的臨床研究表明，經(jīng)過12周的治療，受試者體重減輕了2～3 kg[23]。以達格列凈為例，與二甲雙胍的頭對頭比較研究顯示，達格列凈組患者體重減輕幅度較二甲雙胍組更大[16,24]。一項多中心、隨機、雙盲研究顯示，在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上聯(lián)合10 mg達格列凈治療后，與安慰劑治療組相比較，治療組體重下降2.08 kg(95%CI：-2.84～-1.31,P<0.000 1)。腰圍減少1.52 cm，30%的受試者體重下降≥5%，且運用雙能X線掃描顯示，體重下降的75%均來自脂肪組織，核磁共振掃描顯示，腹部皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪均顯著降低[25]。

4.5 對血脂和血尿酸的作用 SGLT-2抑制劑在血脂管理方面同樣具有干預效應(yīng)。臨床研究證實，SGLT-2對脂質(zhì)代謝也有抑制作用，該藥物可使低密度脂蛋白(LDL)膽固醇(范圍：3～6 mg/dl)和高密度脂蛋白(HDL)膽固醇(范圍:0.6～3.5 mg/dl)均輕度升高[26]。這些升高是由于SGTL-2抑制引起的肝脂肪酸氧化增強所致[27]。LDL膽固醇的輕度升高并不影響臨床試驗中證實的SGLT-2抑制劑的總體CV益處。對于2型糖尿病合并高尿酸血癥患者，長期高尿酸血癥可能會導致患者全身氧化應(yīng)激增強，損傷全身血管內(nèi)皮細胞功能，釋放大量炎性因子，從而引起血管平滑肌增生，進而加重動脈粥樣硬化的形成。而SGLT-2抑制劑能夠增加尿酸排泄，間接降低體內(nèi)血尿酸水平，機制可能與激活尿酸相關(guān)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9等轉(zhuǎn)運體有關(guān)[28]。EMPA-REG研究中也觀察到血尿酸較基線水平下降42 μmol/L。

5 SGLT-2抑制劑的不良反應(yīng)

目前，SGLT-2抑制劑常見的不良反應(yīng)有泌尿生殖系統(tǒng)感染、低血糖、酮癥酸中毒等。因SGLT-2抑制劑通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收達到降糖作用，且有研究證實SGLT-2抑制劑可以抑制胰島素釋放，促進胰高血糖素釋放，使得肝內(nèi)糖異生增加，故SGLT-2抑制劑單獨使用或與二甲雙胍、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合應(yīng)用時并不增加低血糖風險[29-31]；但與胰島素或磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用時低血糖風險增加，應(yīng)注意調(diào)整胰島素或磺脲類藥物的劑量。

在SGLT-2抑制劑臨床研究及上市后臨床應(yīng)用中，曾發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒(DKA)及酮癥病例，但非常少見。多數(shù)患者存在手術(shù)、過度運動、心肌梗死、卒中、嚴重感染、長時間禁食等誘因[32]。有研究提出，SGLT-2抑制劑引起酮癥酸中毒的主要原因是患者服用藥物后胰島素劑量會減少；另一方面藥物抑制胰島素釋放，體內(nèi)胰島素含量下降，從而導致了脂肪分解和生酮作用的加強，進而引發(fā)酮癥酸中毒[33]。因此，專家建議在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意觀察患者有無惡心嘔吐等中毒癥狀發(fā)生，如有上述癥狀出現(xiàn)，應(yīng)考慮是否為DKA發(fā)生，并及時檢測血酮體和動脈血酸堿度以明確診斷。發(fā)現(xiàn)DKA應(yīng)立即停用SGLT-2抑制劑并按照DKA治療流程進行救治。

SGLT-2抑制劑最為常見的不良反應(yīng)為泌尿系生殖道感染，因SGLT-2抑制劑促進尿糖排泄，從而增加了泌尿生殖道發(fā)生細菌、霉菌感染的風險。臨床研究數(shù)據(jù)顯示，生殖道感染的發(fā)生率為4.8%～5.7%，但多是輕中度感染，常規(guī)抗感染治療有效；女性較男性生殖道感染發(fā)生率稍高[3]。

曾有研究旨在評估SGLT-2抑制劑的骨折風險，研究發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑治療組骨折發(fā)生率為1.59%，對照組為1.56%，3種SGLT-2抑制劑骨折發(fā)生率相似，故該研究認為基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)分析，不支持SGLT-2抑制劑增加骨折風險[34]。關(guān)于截肢風險，F(xiàn)DA要求卡格列凈藥品說明書增加警示信息，CREDENCE研究的次要終點指出卡格列凈總體安全性良好，與安慰劑相比，不增加下肢截肢或骨折風險。

綜上所述，SGLT-2抑制劑無論單藥應(yīng)用還是聯(lián)合其他降糖藥物，對于2型糖尿病患者血糖控制均有較好的有效性及安全性，且對合并肥胖、心腎功能不全、高血壓、血脂異常的患者還可帶來減重、調(diào)脂、降壓、降低尿酸以及心血管、腎臟保護作用等降糖外的獲益，是臨床工作中值得推薦的降糖藥物，有著較好的臨床應(yīng)用前景。

6 展望

目前隨著國內(nèi)3種SGLT-2抑制劑應(yīng)用于臨床，很多2型糖尿病患者的病情得到了綜合性改善，該類藥物已在臨床應(yīng)用中獲得廣泛認可。期待下一步有更多大型的臨床研究能夠為1型糖尿病應(yīng)用SGLT-2抑制劑的治療提供更加有力的循證證據(jù)。