動(dòng)力化與反向動(dòng)力化在骨折愈合過(guò)程中的作用

賈 鵬

作者單位：中國(guó)人民武裝警察部隊(duì)特色醫(yī)學(xué)中心 骨科 300162

為了實(shí)現(xiàn)一致和可預(yù)測(cè)的骨折愈合，需要一系列的生長(zhǎng)因子以高度組織化的反應(yīng)相互作用。骨折部位周圍的力學(xué)環(huán)境將顯著影響骨愈合的方式，或者直接影響骨折能否愈合。各種生物因子的作用，它們引入的時(shí)間和空間關(guān)系，以及力學(xué)環(huán)境如何協(xié)調(diào)這種活動(dòng)，都是需要考慮的關(guān)鍵因素。解剖位置獲得骨愈合是骨折治療的目的，并且盡可能地恢復(fù)患肢的最大功能。20世紀(jì)初骨折的治療主要以石膏、夾板或者牽引固定等方法。患者制動(dòng)時(shí)間長(zhǎng)并且效果不理想，因此促使醫(yī)生對(duì)骨折尤其是移位明顯骨折的治療逐步向切開(kāi)復(fù)位內(nèi)固定轉(zhuǎn)變，但術(shù)后骨折延遲愈合與骨不連的發(fā)生率仍比較高。因此了解骨折愈合過(guò)程及影響骨折愈合因素，并采取積極措施促進(jìn)骨折愈合過(guò)程尤為重要。

1.應(yīng)力與骨折愈合了

1.1 應(yīng)力下骨折愈合的生物力學(xué)特性 骨折斷端的骨質(zhì)和周圍組織的穩(wěn)定重建和功能恢復(fù)是治療骨折前提條件。通過(guò)骨組織的增加或減少以適應(yīng)施加在骨組織上的應(yīng)力。骨組織對(duì)應(yīng)力可以產(chǎn)生功能適應(yīng)性，因?yàn)閼?yīng)力的變化會(huì)引起局部電場(chǎng)的相應(yīng)變化，這使得骨組織在應(yīng)力的影響或作用下能朝一定方向生長(zhǎng)。然而電場(chǎng)的變化又會(huì)對(duì)骨組織的生長(zhǎng)有一定的刺激作用。骨組織對(duì)應(yīng)力載荷的反應(yīng)性或者功能適應(yīng)性是由骨細(xì)胞、骨膠原及骨細(xì)胞外液對(duì)載荷所形成的應(yīng)變形成的體內(nèi)自身反饋性調(diào)節(jié)系統(tǒng)的結(jié)果。從而表現(xiàn)為在應(yīng)力作用下，“壓應(yīng)力”側(cè)骨形成增加，而“張應(yīng)力”側(cè)骨吸收加速[1，2]。

1.2 應(yīng)力載荷與骨生長(zhǎng)的關(guān)系 骨骼所處的力學(xué)環(huán)境影響了骨骼的結(jié)構(gòu)。大量的研究表明，骨組織對(duì)外界載荷具有順應(yīng)反應(yīng)的能力[3，4]，微觀力信號(hào)向生物化學(xué)信號(hào)的轉(zhuǎn)變，傳感細(xì)胞對(duì)效應(yīng)細(xì)胞的作用。骨是動(dòng)力黏彈性體，當(dāng)力作用于骨組織后在其局部產(chǎn)生與外力相適應(yīng)的力學(xué)微環(huán)境，即宏觀力轉(zhuǎn)化為微觀力信號(hào)。那么，這個(gè)過(guò)程在更大的意義上就是力敏感組織將力載荷轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞可以接受并且能夠產(chǎn)生順應(yīng)的過(guò)程。比如骨組織發(fā)生形變，出現(xiàn)微損傷，產(chǎn)生壓電電位等[5，6]。對(duì)應(yīng)力敏感的骨細(xì)胞受到微環(huán)境的力學(xué)變化刺激后，將力信號(hào)轉(zhuǎn)化為一系列細(xì)胞內(nèi)生化信號(hào)，致基因表達(dá)發(fā)生變化，這一過(guò)程即為微觀應(yīng)力刺激向生物化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)變的過(guò)程[7]。然后通過(guò)參與損傷骨再生修復(fù)的所有細(xì)胞即效應(yīng)細(xì)胞，如骨祖細(xì)胞，以及有其增殖、分化產(chǎn)生的骨母細(xì)胞和軟骨母前細(xì)胞，還有最后形成的骨細(xì)胞這些原始細(xì)胞在骨誘導(dǎo)的作用下來(lái)到骨損傷區(qū)域，并且進(jìn)一步增殖、分化，最終完成骨修復(fù)。

2.動(dòng)力化

動(dòng)力化是指通過(guò)使骨折由穩(wěn)定固定轉(zhuǎn)變?yōu)閺椥怨潭ㄒ院笫构钦蹟喽艘苿?dòng)增加。當(dāng)植入物通過(guò)固定裝置中的伸縮機(jī)制允許骨骼軸向縮短時(shí)，完成動(dòng)力化過(guò)程[15]。動(dòng)力化的理論依據(jù)來(lái)源于Wolf定律。這種治療方法是在認(rèn)識(shí)到骨折兩端之間的骨折塊移動(dòng)對(duì)愈合過(guò)程有益之后實(shí)施的，并且這一過(guò)程是可控的。過(guò)去認(rèn)為骨折端的靜力固定轉(zhuǎn)變?yōu)閯?dòng)力固定并配合負(fù)重鍛煉后，可使骨折端受到軸向應(yīng)力刺激，并且動(dòng)力化能避免應(yīng)力遮擋效應(yīng)，促進(jìn)骨痂形成，并縮短骨折的愈合時(shí)間[16,17]。外固定裝置可以很容易地從一個(gè)穩(wěn)定形態(tài)改變?yōu)橐粋€(gè)動(dòng)態(tài)配置，從而允許骨折斷端之間更多的軸向運(yùn)動(dòng)。在骨折的臨床治療中，并沒(méi)有許多專門(mén)開(kāi)發(fā)的骨折固定裝置能積極完成向動(dòng)態(tài)治療的轉(zhuǎn)變。許多研究認(rèn)為，隨著治療的進(jìn)展動(dòng)力化可能會(huì)促進(jìn)骨折更快的愈合[18,19]，但這一觀點(diǎn)仍有爭(zhēng)議[20～22]。目前，尚不確定在愈合過(guò)程中何時(shí)開(kāi)始動(dòng)力化合適，有一些臨床研究試圖確定骨折修復(fù)不同階段的最佳軸向骨折塊的移動(dòng)或者動(dòng)力化時(shí)機(jī)，目前還不清楚這是否能有效和及時(shí)加速骨骼修復(fù)[23～25]。

2.1 動(dòng)力化在臨床中的應(yīng)用

2.1.1 髓內(nèi)釘動(dòng)力化：臨床應(yīng)用交鎖髓內(nèi)釘治療股骨干骨折及脛骨骨折病例中對(duì)于動(dòng)力化的研究較多。髓內(nèi)釘動(dòng)力化是股骨和脛骨骨折延遲愈合和不愈合的治療方法之一。髓內(nèi)釘動(dòng)力化對(duì)骨折愈合有很多優(yōu)點(diǎn)：在力學(xué)方面，動(dòng)力化后改變了原來(lái)靜力鎖定方式在骨折愈合過(guò)程中的應(yīng)力遮擋效應(yīng)，增加了骨折斷端的接觸面積，改善負(fù)重力的傳導(dǎo)，同時(shí)斷端之間的微動(dòng)可刺激骨痂生成[26,27]；在生物學(xué)方面，動(dòng)力化可以刺激間質(zhì)細(xì)胞的潛在成骨能力，改善細(xì)胞功能，增加局部血供，增強(qiáng)成骨細(xì)胞的活性[28]。有文獻(xiàn)報(bào)道早期動(dòng)力化能有效促進(jìn)骨折愈合，因此髓內(nèi)釘動(dòng)力化是促進(jìn)骨折愈合的常規(guī)治療方案[29～31]，一般認(rèn)為最佳動(dòng)力化時(shí)間是內(nèi)固定術(shù)后6周。王立等[32]認(rèn)為動(dòng)力化的時(shí)機(jī)為動(dòng)態(tài)觀察骨折愈合情況，影像學(xué)上連續(xù)3個(gè)月拍片提示骨痂無(wú)明顯增加，骨不連風(fēng)險(xiǎn)較高即可實(shí)施動(dòng)力化治療。張帆等[33]研究發(fā)現(xiàn)，采用閉合復(fù)位交鎖髓內(nèi)釘內(nèi)固定治療脛骨干骨折，當(dāng)主要骨折間隙小于2mm時(shí)，髓內(nèi)釘動(dòng)力化并不比未動(dòng)力化更有優(yōu)勢(shì)，骨折不動(dòng)力化也能獲得愈合，而且動(dòng)力化后骨折有短縮的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是螺旋形和長(zhǎng)斜形骨折。WU[34]分析了24例髓內(nèi)釘動(dòng)力化治療股骨延遲愈合和不愈合的療效，骨折愈合率為58.00%，但有大于20%的病例出現(xiàn)了2cm以上短縮，而且骨折短縮的患者在動(dòng)力化后也未能愈合，因此建議不要常規(guī)動(dòng)力化治療。其他學(xué)者也報(bào)道了動(dòng)力化后骨折短縮的風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為骨折類型是決定動(dòng)力化骨折是否會(huì)短縮的決定性因素，螺旋形、長(zhǎng)斜形和粉碎性骨折是短縮的最大危險(xiǎn)因素[27]。除此之外，旋轉(zhuǎn)不穩(wěn)定型骨折在取出鎖定釘后有導(dǎo)致旋轉(zhuǎn)畸形愈合的風(fēng)險(xiǎn)。鎖定釘可以維持長(zhǎng)度和旋轉(zhuǎn)的穩(wěn)定性，取出后會(huì)導(dǎo)致骨折斷端加壓從而獲得愈合，但同樣也會(huì)導(dǎo)致骨折斷端的旋轉(zhuǎn)。因此，在動(dòng)力化前要充分評(píng)估骨折的穩(wěn)定性，相對(duì)穩(wěn)定的橫行、短斜行骨折可適當(dāng)提前動(dòng)力化；螺旋線或長(zhǎng)斜行等不穩(wěn)定骨折，動(dòng)力化前需慎重。

2.1.2 “LCP”動(dòng)力化研究：得益于髓內(nèi)釘“動(dòng)力化”的臨床療效啟示，徐振東[35]對(duì)14例下肢長(zhǎng)骨骨折LCP術(shù)后延遲愈合的患者行動(dòng)力化處理，結(jié)果有12例患者得到痊愈，愈合率為85.71%，明顯高于對(duì)照組(保守治療)的51.85%。LCP“動(dòng)力化”指術(shù)中對(duì)骨折斷端行解剖復(fù)位，使用LCP對(duì)斷端加壓，早期使用鎖定螺釘進(jìn)行角穩(wěn)定固定，若術(shù)后4～6個(gè)月未正常愈合，并且出現(xiàn)延遲愈合表現(xiàn)，將骨折較穩(wěn)定一端的鎖定螺釘全部更換為普通螺釘。根據(jù)適宜的軸向壓應(yīng)力促進(jìn)骨折愈合的原理從而加速骨折愈合。Cui等[36]認(rèn)為對(duì)骨折近端普通螺釘進(jìn)行固定，遠(yuǎn)端鎖定螺釘固定時(shí)，在軸向應(yīng)力載荷下，骨折斷端可產(chǎn)生軸向微動(dòng)，同時(shí)兼顧了AO與BO原則。據(jù)報(bào)道，LCP治療下肢長(zhǎng)骨骨折術(shù)后延遲愈合及骨不連發(fā)病率高達(dá)10%～30%[37,38]。LCP“動(dòng)力化”為L(zhǎng)CP術(shù)后骨折延遲愈合提供了一個(gè)新的治療方案，但目前相關(guān)臨床資料比較少。

2.2 “動(dòng)力化”的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，動(dòng)力化對(duì)骨折愈合的影響也不盡相同。Larsson[39]的一項(xiàng)犬的脛骨骨折治療模型中，骨折內(nèi)固定術(shù)后1周行動(dòng)力化觀察。他們將犬的雙側(cè)脛骨截骨制作2mm的骨缺損模型，截骨術(shù)后行堅(jiān)強(qiáng)的外固定穩(wěn)定骨折，雙側(cè)脛骨對(duì)照研究。他們發(fā)現(xiàn)早期動(dòng)力化可加速骨痂的形成和成熟，并可增加骨內(nèi)膜和骨外膜骨痂組織。而且，經(jīng)過(guò)5周的治療，動(dòng)力化側(cè)的扭轉(zhuǎn)強(qiáng)度明顯高于對(duì)照組。Aro和Chao[40]的一項(xiàng)研究中還測(cè)試了犬截骨術(shù)模型中由載荷、骨折碎片穩(wěn)定性、骨折類型和骨折端加壓所導(dǎo)致的骨愈合模式。這項(xiàng)研究分為三組：橫行和斜骨折用堅(jiān)強(qiáng)的單側(cè)外固定器固定，制作骨端分離1mm、2mm及骨折端接觸三種模型。在2周或4周內(nèi)進(jìn)行了具有均勻軸向加載和運(yùn)動(dòng)的動(dòng)力化。他們發(fā)現(xiàn)，在一定的外部固定強(qiáng)度下，生理壓力和明顯的間隙被證明是確定骨折修復(fù)模式的最重要因素。運(yùn)動(dòng)與負(fù)荷往往促進(jìn)外部骨痂組織成熟和二次骨愈合。

相反，有兩項(xiàng)應(yīng)用鼠模型的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)無(wú)論是早期還是晚期動(dòng)力化對(duì)骨折的愈合都是有益的。這兩項(xiàng)研究應(yīng)用不同的固定器械，包括堅(jiān)強(qiáng)的髓內(nèi)釘[41]和外固定器。兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)力化可以增加骨痂的形成，但是會(huì)減少骨痂組織的骨質(zhì)量。文獻(xiàn)中的證據(jù)表明，彈性固定裝置導(dǎo)致的骨折斷端移動(dòng)增加會(huì)使骨痂組織形成更大，軟骨期延長(zhǎng)，并通過(guò)中斷骨組織修復(fù)和重塑所需的血管供應(yīng)而導(dǎo)致延遲愈合[42,43]。Cullinane[44]的一項(xiàng)研究試圖通過(guò)精確控制骨折塊位移來(lái)影響細(xì)胞的命運(yùn)，使用一種定制的外部固定器調(diào)節(jié)骨折塊移動(dòng)彎曲應(yīng)變。研究結(jié)果表明，這與堅(jiān)強(qiáng)固定相對(duì)比，在骨折修復(fù)過(guò)程中，通過(guò)誘導(dǎo)控制運(yùn)動(dòng)，可以直接形成軟骨和骨，新形成的組織中膠原纖維結(jié)構(gòu)的空間組織結(jié)構(gòu)受局部機(jī)械環(huán)境的影響，當(dāng)骨折塊移動(dòng)過(guò)高時(shí)骨不會(huì)形成。

這些臨床和實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果雖然不盡相同，并且未能令人信服地證明動(dòng)力化對(duì)骨愈合的任何好處。但有一點(diǎn)可以確定，圍繞骨折間隙的機(jī)械環(huán)境發(fā)揮著非常重要的作用，并在很大程度上決定了骨折如何愈合以及是否能夠愈合。雖然原則上動(dòng)力化是一種良好的策略，試圖加速愈合過(guò)程，但它的主要臨床缺點(diǎn)是框架穩(wěn)定性的早期喪失，可能導(dǎo)致骨折延遲愈合、再骨折或發(fā)展為二次畸形。不管怎樣，橋接骨痂組織形成后，早期的動(dòng)力化已經(jīng)顯示出良好的愈合效果[45,46]。

3.反向動(dòng)力化

根據(jù)骨折愈合和亞臨界大小的骨切除的數(shù)據(jù)，大的節(jié)段性骨缺損臨床上建議進(jìn)行堅(jiān)強(qiáng)內(nèi)固定。然而，很少有證據(jù)證明這種行為是合理的，并且很少有研究發(fā)現(xiàn)機(jī)械環(huán)境對(duì)治療較大節(jié)段骨缺損的影響。有實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)用鼠模型通過(guò)BMP-2誘導(dǎo)，來(lái)研究固定強(qiáng)度在大塊骨缺損中的影響。他們假設(shè)隨著治療的進(jìn)展，通過(guò)操縱機(jī)械環(huán)境可以增強(qiáng)大型骨缺損的愈合，建議首先在低強(qiáng)度固定的條件下穩(wěn)定骨缺損，如果骨折開(kāi)始愈合時(shí)施加高強(qiáng)度固定來(lái)加速治療，即他們稱之為反向動(dòng)力化的策略。這項(xiàng)研究的結(jié)果是顯著的，證實(shí)了大骨缺損的愈合對(duì)周圍的機(jī)械環(huán)境有很高的反應(yīng)，使得愈合的速度和質(zhì)量可以通過(guò)改變固定穩(wěn)定性來(lái)操縱[47]。此外，此項(xiàng)研究首次引入了反向動(dòng)力化的概念，并證明了其作為加速骨愈合和成熟手段的優(yōu)越性。根據(jù)這些觀察，隨后的一項(xiàng)研究確定，在使用這種增強(qiáng)的機(jī)械環(huán)境時(shí)，是否可以在不影響愈合過(guò)程的情況下減少bmp-2的劑量[48]。這項(xiàng)研究表明，雖然最初的愈合稍微延遲，在整個(gè)愈合期間形成較小的骨痂組織，但愈合骨的質(zhì)量與高劑量BMP-2治療的結(jié)果相似或略優(yōu)于前者。有趣的是，同一項(xiàng)研究還表明，如果BMP-2的劑量不高，無(wú)論我們是哪種固定裝置，都不會(huì)出現(xiàn)愈合。

Boerckel[49]的一項(xiàng)研究實(shí)驗(yàn)，制作鼠股骨8mm缺損模型，應(yīng)用兩種不同劑量的BMP-2(0.2μg和2.5μg)相比較，早期機(jī)械載荷的應(yīng)用能顯著抑制血管侵襲和骨形成。另一方面，將機(jī)械載荷延遲3周可顯著增強(qiáng)骨形成。在另一項(xiàng)研究中，他們用6mm骨缺損的大鼠模型證明了在4周時(shí)通過(guò)調(diào)整固定鋼板軸向載荷，能顯著增強(qiáng)BMP介導(dǎo)的較大骨缺損的修復(fù)[50]。Claes的研究小組報(bào)告了類似的結(jié)果，在手術(shù)后3周和4周進(jìn)行機(jī)械調(diào)節(jié)時(shí)[51]，與術(shù)后第1周相比顯示出優(yōu)越的效果。這些研究的結(jié)果與文獻(xiàn)中的結(jié)論一致，即極端堅(jiān)強(qiáng)的固定對(duì)骨愈合有害，在愈合的后期允許彈性固定是有益的。此外，Gardner和Glatt研究證明，占據(jù)骨折間隙的組織可能是導(dǎo)致此種現(xiàn)象的原因[52,53]。如果骨折間隙中沒(méi)有組織存在，這就模擬了手術(shù)后立即發(fā)生的情況，那么固定架在骨折部位提供了穩(wěn)定性，而間隙本身不能支持骨折部位。相反，當(dāng)他們插入低強(qiáng)度的材料(相當(dāng)于早期愈合階段)時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)固定器的力學(xué)性能與骨折材料的力學(xué)性能在固定后2～4周左右軸向骨折塊移動(dòng)時(shí)同樣重要。相比之下，骨折內(nèi)固定材料模擬愈合后的重建階段，軸向運(yùn)動(dòng)只受固定材料的堅(jiān)強(qiáng)程度影響，而固定材料的作用不大。骨折運(yùn)動(dòng)是固定裝置的柔韌性和組織材料在骨折間隙的順應(yīng)性共同作用的結(jié)果，是負(fù)重和任何載荷的結(jié)果。對(duì)于在愈合的后期進(jìn)行動(dòng)力化治療，加速骨愈合更可能是根據(jù)wolff定律而不是固定器本身進(jìn)行動(dòng)力化治療的結(jié)果。事實(shí)上，這一假設(shè)是在Claes小組使用相同的1mm截骨大鼠模型中，用反向動(dòng)力化療法證實(shí)的。在此研究中，當(dāng)反向動(dòng)力化時(shí)，在3周內(nèi)由彈性固定轉(zhuǎn)變?yōu)閳?jiān)強(qiáng)內(nèi)固定，治療期結(jié)束時(shí)的治療效果與動(dòng)力化方案相同[54]。然而，當(dāng)在1周內(nèi)進(jìn)行反向動(dòng)力化治療時(shí)，其治療效果明顯優(yōu)于動(dòng)力化組，與堅(jiān)強(qiáng)固定組和彈性固定組結(jié)果相似。相反，與其他測(cè)試組相比，在1周時(shí)動(dòng)力化治療對(duì)骨愈合有害。

目前文獻(xiàn)報(bào)道只有一項(xiàng)人體反向動(dòng)力化的研究。Howard[55]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)后2～4周允許初始軸向宏觀運(yùn)動(dòng)，然后更嚴(yán)格地穩(wěn)定骨折會(huì)加速骨折愈合。與治療孤立的閉合或開(kāi)放的脛骨Ⅰ型骨折的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)相比(22周)，動(dòng)力化組中固定器的平均取出時(shí)間縮短(11周)，考慮與愈合速度加快有關(guān)。

這些研究才剛剛開(kāi)始提供關(guān)于調(diào)節(jié)力學(xué)環(huán)境的影響及其對(duì)骨骼修復(fù)影響的知識(shí)。這些研究的數(shù)據(jù)似乎表明，沒(méi)有一套單一的機(jī)械環(huán)境適合骨折修復(fù)的所有階段，并且可以通過(guò)系統(tǒng)地改變固定的穩(wěn)定性來(lái)促進(jìn)愈合。選擇特定的機(jī)械條件，以及確定調(diào)節(jié)這種環(huán)境的最適時(shí)機(jī)，對(duì)于實(shí)現(xiàn)骨修復(fù)的最佳條件至關(guān)重要。這對(duì)于反向動(dòng)力化來(lái)說(shuō)尤其如此，因?yàn)檫@一新概念需要進(jìn)一步研究，以更好地定義其臨床作用[56]。