不同劑量大黃附子細辛湯對慢性腎功能衰竭脾腎陽虛證患者腎功能、CRP、IL-6及TNF-a的影響

劉鵬 桂壯 邵治國

〔摘要〕 目的 探討不同劑量大黃附子細辛湯對慢性腎衰竭脾腎陽虛證患者炎癥因子及臨床療效的觀察。方法 120例確診的慢性腎功能衰竭脾腎陽虛證患者隨機分為治療組和對照組各60例，兩組在常規(guī)治療基礎之上，對照組給予小劑量大黃附子細辛湯，治療組給予大劑量大黃附子細辛湯，觀察兩組患者治療前后尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血清胱抑素C（CysC）、C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-a（TNF-a）水平、藥物不良反應及臨床療效。結(jié)果 兩組患者血清BUN、Scr、CysC、IL-6、TNF-a較治療前均明顯降低， 治療組下降幅度更為顯著（P<0.05），治療組治療后中醫(yī)證候積分及綜合療效均優(yōu)于對照組（P<0.05），治療后2組安全性比較無顯著差異（P>0.05）。結(jié)論 大劑量大黃附子細辛湯對慢性腎功能衰竭脾腎陽虛證患者中有助于改善腎功能，降低炎癥因子水平，可能與降低血清炎性因子IL-6、TNF-a值，發(fā)揮抗炎及促進腎代謝作用有關。

〔關鍵詞〕 慢性腎功能衰竭;脾腎陽虛證;大黃附子細辛湯;炎癥因子;臨床療效

〔中圖分類號〕R256.5 ? ? ? 〔文獻標志碼〕B ? ? ? 〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.05.018

〔Abstract〕 Objective To explore the effects of different doses of Dahuang Fuzi Xixin Decoction on inflammatory factors and clinical efficacy in patients with chronic renal failure with syndrome of spleen and kidney Yang deficiency. Methods A total of 120 patients with chronic renal failure diagnosed with spleen and kidney Yang deficiency syndrome were randomly divided into a treatment group and a control group， with 60 cases in each group. The 2 groups were given conventional treatment. The control group was given a small dose of Dahuang Fuzi Xixin Decoction， and the treatment group was given large dose. The levels of urea nitrogen （BUN）， serum creatinine （Scr）， serum cystatin C （CysC）， C-reactive protein （CRP）， interleukin-6 （IL-6）， tumor necrosis factor-α （TNF-α） were observed before and after treatment， and the adverse drug reactions and clinical effects were also observed before and after treatment. Results The serum levels of BUN， Scr， CysC， IL-6 and TNF-α in the 2 groups were significantly lower than those before treatment， and the decrease in the treatment group was more significant （P<0.05）. The TCM syndromes scores and comprehensive efficacy in the treatment group were better than those in the control group after treatment in the treatment group （P<0.05）， and there was no significant difference in the safety between the 2 groups （P>0.05）. Conclusion Large-dose of Dahuang Fuzi Xixin Decoction can improve renal function and reduce inflammatory factors in patients with chronic renal failure and spleen and kidney Yang deficiency syndrome， which may be related with reducing serum inflammatory factors IL-6 and TNF-α， exerting anti-inflammatory effects， and promoting kidney metabolism.

〔Keywords〕 chronic renal failure; spleen and kidney Yang deficiency syndrome; Dahuang Fuzi Xixin Decoction; inflammatory factor; clinical effect

慢性腎功能衰竭（chronicrenalfailure， CRF）是由于各種原因引起的慢性、進行性腎實質(zhì)損害，導致腎臟發(fā)生不同程度功能減退，難以維持機體基本需要，臨床表現(xiàn)為代謝產(chǎn)物潴留，水、電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)。國內(nèi)學者研究表明[1]：慢性腎功能衰竭發(fā)病機制常見誘因包括：各種原發(fā)性、繼發(fā)性腎小球腎炎、泌尿系統(tǒng)畸形、遺傳因素及高血壓等，不同誘因之間能相互作用、相互影響，進一步加劇疾病的發(fā)生、發(fā)展。近年來，隨著中醫(yī)的不斷發(fā)展而在慢性腎功能衰竭患者中得到應用，通過整體辨證、四診合參及內(nèi)外兼治的方法能實現(xiàn)多途徑、多靶點治療，最大限度彌補現(xiàn)代醫(yī)學的不足[2]。大黃附子細辛湯是慢性腎功能衰竭患者中常用的湯藥，能有效地改善患者腎功能及炎癥因子水平[3]。但是臨床上對于不同藥物劑量對治療效果的影響缺乏報道。本研究以觀察本院住院治療的慢性腎功能衰竭患者120例，探討不同劑量大黃附子細辛湯在慢性腎功能衰竭患者中的臨床效果及安全性，報道如下。

1 臨床資料

1.1 ?一般資料

本次研究選擇本院2016年1月～2017年12月入院治療的慢性腎功能衰竭屬脾腎陽虛證患者120例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和治療組。對照組60例，男36例，女24例，年齡（35.31±11.28）歲，病程（4.41±2.12）年;治療組60例，男34例，女26例，年齡 （35.61±11.73）歲，病程（4.58±2.35）年?；颊吣挲g、性別、病程及中醫(yī)證候評分等方面組間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。所有患者治療前均告知治療方法及可能出現(xiàn)的副作用。研究在醫(yī)院倫理委員會監(jiān)督、批準下完成。

1.2 ?診斷標準

慢性腎功能衰竭的西醫(yī)診斷標準：參照《臨床診療指南：腎臟病學分冊》（2011年版）[4]和2012年國際腎臟病組織頒布的CKD臨床實踐指南[5]，（1）腎小球濾過率（GFR）下降，GFR≤60 mL/（min·1.73 m2）;（2）腎損傷標志，滿足以下任意一項：白蛋白尿;尿沉渣異常;腎小管相關病變;腎臟病理檢查異常;腎臟影像學結(jié)構(gòu)異常;腎移植病史。中醫(yī)證候診斷參考中華人民共和國衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中辨證分型標準，結(jié)合臨床制定脾腎陽虛證的辨證要點：主癥：（1）畏寒肢冷，（2）浮腫。次癥：（1）腰腿酸軟、倦怠乏力;（2）面色白、肢體困重;（3）納呆或納差;（4）大便稀溏，夜尿清長;（5）舌淡有齒痕苔膩;（6）脈沉細。上述證候確定：主癥必備，加次癥3項以上即可。

1.3 ?納入標準

（1）符合慢性腎功能衰竭的西醫(yī)診斷標準，同時中醫(yī)辨證屬脾腎陽虛型;（2）年齡30～75歲;（3）患者無精神或意識障礙疾患;（4）患者清楚本次研究目的，簽署知情同意書。

1.4 ?排除標準

（1）合并慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、高血壓等慢性疾病患者;（2）存在心、腦血管腎臟疾病或惡性腫瘤;（3）孕前狀態(tài)、妊娠期、哺乳期婦女;（4）難以遵循醫(yī)囑完成相關檢查的患者。

2 方法

2.1 ?治療方法

兩組患者均給予常規(guī)方法治療，囑患者注意休息、低鹽、低磷、低蛋白飲食，同時給予抗感染、降血壓、糾正血糖、腎性貧血，避免酸堿、電解質(zhì)失衡。對照組和治療組再給予不同劑量的大黃附子細辛湯加減。對照組（小劑量組）：大黃9 g，細辛3 g，黃芪9 g，丹參9 g，附子9 g（先煎）;治療組（大劑量組）[7-8]：大黃15 g，細辛3 g，黃芪30 g，丹參30 g，附子15 g（先煎），水煎口服，每日1劑，分早晚服用。并根據(jù)臨床癥狀隨證加減：水腫者加大腹皮10 g，車前子20 g;血瘀者加桃仁10 g，紅花8 g;嘔吐者加姜半夏10 g。以上大、小劑量方劑均由本院制劑室煎制，注入封口袋備用，每袋200 mL。對照組和治療組均連續(xù)治療12周。

大劑量大黃、附子的使用會使有的患者出現(xiàn)腹瀉、嘔吐及血壓升高等不良反應，這類患者可改用熟大黃取其活血的作用，減少瀉下的作用。附子久煎可去其毒，以大黃苦寒補附子大熱，去性取用，合成溫下之功，從而降低副作用發(fā)生。

2.2 ?觀察指標及檢測方法

2.2.1 ?實驗室檢測指標 ?所有研究對象于治療前后，抽取患者清晨時靜脈血。（1）腎功能采用貝克曼庫爾特全自動生化分析儀檢測血肌酐（SCr，批號：180105201）、血尿素氮（BUN，批號：180413101）、血清胱抑素C（Cysc，批號：180115106），以上試劑均來源于寧波美康生物科技股份有限公司。（2）采用膠乳增強免疫比濁法測定C反應蛋白（CRP，試劑廠家：寧波美康生物科技股份有限公司;批號：180531104）。（3）采用雙抗夾心ELISA方法測定白細胞介素-6（IL-6，試劑廠家：英國西門子公司;批號：0271）、腫瘤壞死因子-a（TNF-a，試劑廠家：英國西門子公司;批號：0288）。

2.2.2 ?比較兩組中醫(yī)證候相關癥狀積分 ?參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]擬定。采用分級評分法，對6項中醫(yī)癥狀（畏寒、浮腫、納差、腰酸、面色白、大便稀溏）按0、1、2、3進行分級量化評分。

2.2.3 ?安全性 ?統(tǒng)計患者治療期間發(fā)生的惡心嘔吐、腹瀉、皮疹、血壓升高發(fā)生率。

2.3 ?統(tǒng)計方法

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學處理，計量資料以“x±s”表示，用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

3.1 ?腎功能及CysC水平比較

兩組患者的BUN、Scr、CysC水平均較治療前顯著降低，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），并且治療組降低更明顯，與對照組比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

3.2 ?血清CRP、IL-6、TNF-a水平比較

兩組患者CRP、IL-6、TNF-a水平均較治療前顯著降低（P<0.05），但治療組降低更顯著，與對照組比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

3.3 ?兩組中醫(yī)證候積分比較

治療后兩組中醫(yī)證候積分均下降，與治療前比較，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療后治療組各項中醫(yī)證候積分明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

3.4 ?兩組安全性比較

兩組在治療中有極少數(shù)患者出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉、皮疹、血壓升高等不良反應，給予臨床常規(guī)對癥處理后均不影響繼續(xù)治療。治療組不良反應率（13.33%）與對照組（15.00%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

4 討論

慢性腎功能衰竭是由于各種慢性腎臟疾病發(fā)展到晚期的綜合征，臨床表現(xiàn)為毒性代謝產(chǎn)物潴留、水電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂等，影響患者健康及生活。中醫(yī)學認為慢性腎功能衰竭屬于“水腫”“虛勞”“溺毒”“關格”等范疇[10]，多數(shù)患者為本虛標實證，由于脾腎功能失常，脾虛運化失常，腎陽虛失于溫煦，導致濕濁不化，當濁邪彌漫三焦時，將會加速腎功能衰竭的發(fā)生、發(fā)展。因此，加強慢性腎功能衰竭患者早期治療、干預對改善患者預后具有重要的意義[11]。近年來，大黃附子細辛湯在慢性腎衰竭脾腎陽虛患者中得到應用，且效果理想。大黃附子細辛湯出自《金匱要略·腹?jié)M寒疝宿食病脈證治第十》[12]，方藥主要由大黃、細辛、黃芪、丹參、附子等藥物組成。方中大黃具有利濕退黃、瀉熱通便、解毒消癰功效[13];細辛具有解表散寒、祛風止痛及通竅功效[14];黃芪具有補氣、利尿消腫、排膿功效[15];丹參具有祛瘀止痛、活血通經(jīng)功效[16];附子具有補火助陽、逐風寒濕邪功效[17];諸藥合用，能發(fā)揮溫補脾腎、泄?jié)崤哦竟π18]。

研究結(jié)果顯示，治療組（大劑量組）不良反應率與對照組（小劑量組）比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;治療后兩組中醫(yī)證候積分均下降（P<0.05），治療后中醫(yī)證候積分治療組各項均優(yōu)于對照組（P<0.05）;兩組患者CRP、IL-6、TNF-a水平均較治療前顯著降低（P<0.05），但治療組下降更明顯（P<0.05）;顯示大黃附子細辛湯用于慢性腎衰竭脾腎陽虛證患者，有助于改善患者癥狀及腎功能水平，且大劑量湯藥治療效果更佳，更能降低機體炎癥因子水平，能從根本上控制疾病的發(fā)生、發(fā)展;同時并未增加藥物不良反應，藥物具備較高的安全性，有助于提高患者治療依從性及配合度。中醫(yī)治療用藥中不同的藥物劑量會對臨床治療效果產(chǎn)生明顯的影響[19]，國內(nèi)學者研究表明：對于慢性腎功能衰竭患者采用湯藥治療時藥物劑量過小則難以達到疾病治愈的目的;但是過量則有傷正之虞[20]。因此，患者采用大黃附子細辛湯治療時應動態(tài)監(jiān)測患者生命體征，根據(jù)患者癥狀及辨證情況調(diào)整藥物劑量，使得患者的治療更具科學性。

綜上所述，大劑量大黃附子細辛湯用于慢性腎功能衰竭脾腎陽虛證的治療，有助于提高臨床療效，值得推廣應用。

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