一氧化氮供體型藥物抗腫瘤作用的研究進(jìn)展

賓雨飛 廖端芳

〔摘要〕 腫瘤已經(jīng)成為當(dāng)今社會(huì)的重大健康問題，作為抗腫瘤藥物的一氧化氮（NO）供體型藥物在這方面引人注目。一些NO供體藥物已被證明具有良好的抗癌活性，顯示出其應(yīng)用潛力和價(jià)值。通過控制NO在適當(dāng)?shù)牟课会尫挪⑺滥[瘤細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)藥物的靶向性，是NO供體類藥物治療癌癥的一個(gè)新領(lǐng)域和重要的發(fā)展方向。本文將綜述NO供體型藥物在抗腫瘤領(lǐng)域的研究進(jìn)展，以及簡(jiǎn)要介紹新型NO供體納米材料。

〔關(guān)鍵詞〕 腫瘤;NO供體型藥物;新型NO供體納米材料

〔中圖分類號(hào)〕R979.1 ? ? ? 〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2019.05.023

〔Abstract〕 Tumor has become a major health problem in today's society. As an anti-tumor drug， nitric oxide （NO） donor drug has attracted much attention in this field. Some NO donor drugs have shown good anti-cancer activity， showing their potential applications and value. It is a new field and an important development direction for NO donors to treat cancer by controlling the release of NO in appropriate sites and killing tumor cells， and then achieving drug targeting. This paper reviewed the research progress of NO donor drug-based drugs in the field of anti-tumor， and briefly introduce the new NO donor nanoparticle materials.

〔Keywords〕 tumor; nitric oxide donor drugs; new nitric oxide donor nanoparticle materials

一氧化氮（NO）作為一種氣體信號(hào)分子，具有多種生物學(xué)功能[1]。在低濃度下，NO作為許多生理過程中的信號(hào)傳感器，在血流量的調(diào)節(jié)、平滑肌的松弛作用、鐵平衡、血小板的反應(yīng)性以及神經(jīng)傳遞等生理活動(dòng)發(fā)揮作用。在高濃度下，NO可以激活人體內(nèi)針對(duì)病原體（包括腫瘤）的細(xì)胞毒性防御機(jī)制。此外，越來越多的證據(jù)表明，內(nèi)源性高濃度的NO涉及一些疾病的發(fā)病機(jī)制，例如動(dòng)脈粥樣硬化[2]、神經(jīng)退行性病變[3]。

在腫瘤生物學(xué)[4-5]中，NO對(duì)于腫瘤的發(fā)生和發(fā)展有著雙重的作用，低濃度的NO是由eNOS（內(nèi)皮型一氧化氮合酶）和nNOS（神經(jīng)型一氧化氮合酶）合成的，它通過促進(jìn)腫瘤血管生成，細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[6]。此時(shí)，NO發(fā)揮抗凋亡的作用。而由iNOS（誘導(dǎo)型一氧化氮合酶）合成的NO則可以通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡抗腫瘤[7]。由此說明，這3種一氧化氮合酶亞型對(duì)于腫瘤的效應(yīng)是雙重的，也就是說，NO濃度的高低可以決定其對(duì)于腫瘤的效應(yīng)是促進(jìn)還是抑制[8]。高濃度的NO可以通過以下幾種機(jī)制發(fā)揮它的抗腫瘤作用：（1）通過上調(diào)p53基因誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[9];（2）抗細(xì)胞凋亡蛋白酶分子的下調(diào)[10];（3）通過增加細(xì)胞色素c的釋放[11];（4）通過形成過氧亞硝酸離子影響p53基因的表達(dá)[12];（5）影響腫瘤細(xì)胞周期停滯，腫瘤細(xì)胞壞死，抑制腫瘤環(huán)境微血管生成以及腫瘤細(xì)胞毒性[13-14]等。由于NO是氣體分子，在體內(nèi)半衰期較短，在水溶液中不穩(wěn)定，不方便利用等特點(diǎn)，近年來越來越多的研究集中于NO供體[15]?，F(xiàn)綜述NO供體型抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展，報(bào)道如下。

1 有機(jī)硝酸酯類NO供體

有機(jī)硝酸酯類NO供體已經(jīng)在臨床上用于腫瘤的防治。該類化合物通過提高腫瘤的氧合能力以及提高腫瘤灌注從而抑制腫瘤血管生成來抗腫瘤[16]。其中，縮水甘油硝酸酯（GLYN）（圖1）可以激活NO在M21黑色素瘤細(xì)胞系的釋放，提高SCC Ⅶ移植瘤模型對(duì)于γ放射線以及順鉑的敏感性，增加腫瘤組織內(nèi)血流量，這對(duì)于腫瘤的低氧微環(huán)境特別有意義[17]。Wang等[18]發(fā)現(xiàn)，單硝酸異山梨酯（ISMN）聯(lián)合阿司匹林用藥能有效抑制結(jié)腸癌。其體外實(shí)驗(yàn)表明，IMSN與阿司匹林聯(lián)合用藥可以有效抑制HCT116和SW620結(jié)腸癌細(xì)胞，而且對(duì)正常的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞株（ea.hy926）沒有影響。隨后，將HCT-116細(xì)胞接種至裸鼠形成移植瘤模型，發(fā)現(xiàn)ISMN與阿司匹林聯(lián)合用藥可以誘導(dǎo)HCT-116細(xì)胞凋亡。并且，體內(nèi)釋放的NO越多，熒光素酶啟動(dòng)子活性以及HCT-116細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞周期蛋白（cyclin D1）和c-myc基因的表達(dá)越少。

2 金屬-NO復(fù)合物

硝普鈉（SNP）（圖2）是金屬-NO復(fù)合物的代表，其在20世紀(jì)70年代就用于高血壓的急救。SNP是典型的鐵復(fù)合物，通過侵襲抑制、HIF-1干擾和放射增敏顯示其具有一系列腫瘤模型的治療潛力[19]。最近報(bào)道，SNP致敏AGS、SGC7901、MKN45和MKN28胃癌細(xì)胞株與腫瘤壞死因子（TNF）相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。然而，由于其非選擇性的NO釋放，SNP的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)一直是空白[20]。Valerio等[21]研發(fā)了一種新型的金屬-NO復(fù)合物NO供體：Ni-（SalPipNONO）并以人肺癌A549細(xì)胞為模型探討其抗癌作用機(jī)制。該化合物可以抑制腫瘤細(xì)胞克隆形成和細(xì)胞侵襲，同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。其抗腫瘤活性一部分是由于NO-cGMP依賴途徑有助于腫瘤細(xì)胞壞死。另一部分原因是其水楊醛片段和活性氧（ROS）激活ERK1/2信號(hào)，由此激活capase-3介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路。NO配位的釕絡(luò)合物構(gòu)成另一類NO供體，該類供體可以被熱源或者光源活化釋放NO。釕亞硝基配合物與其它金屬亞硝基配合物相比，具有更高的水溶性、對(duì)空氣氧化性和對(duì)宿主細(xì)胞的低毒性等優(yōu)點(diǎn)。近期已經(jīng)發(fā)表了一些釕亞硝基配合物對(duì)癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性研究，比如，Maroto-Diaz等[22]基于芳烴釕（Ⅱ）配合物合成了一系列的碳硅烷類金屬樹枝化合物，并測(cè)試了其對(duì)幾種癌細(xì)胞的毒性，發(fā)現(xiàn)該類化合物絕大部分對(duì)HeLa、MCF-7、HT-29以及MDA-MB-231的IC50在10 μM以內(nèi)。

3 氧化呋咱類NO供體

氧化呋咱類化合物（圖3）是一種巰基依賴性的雜環(huán)類NO供體，它的衍生物如苯并氧化呋咱（圖4）、嘧啶并氧化呋咱（圖5）同樣具有NO供體性質(zhì)[23]。其結(jié)構(gòu)中的巰基首先進(jìn)攻氧化呋咱環(huán)的3或4位，然后脫芳異構(gòu)化開環(huán)釋放NO[24]。外源性NO可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性，使得腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性增加[25]。基于此，Tang等[26]合成了以呋咱為母核的一系列化合物，其能顯著逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADR細(xì)胞對(duì)阿霉素的耐藥性。Farias等[27]合成了苯并呋咱衍生物N-Br和N-Ⅰ并測(cè)試其對(duì)人和小鼠黑色素瘤細(xì)胞的活性，發(fā)現(xiàn)這2種化合物可以誘導(dǎo)黑色素瘤細(xì)胞的凋亡。Zhang等[28]設(shè)計(jì)的氧化呋咱NO供體拼合化合物對(duì)于耐藥性的結(jié)腸癌細(xì)胞有很強(qiáng)的抑制活性，其機(jī)制與抑制H1F-1α，Stat3，AKT，ERK信號(hào)通路有關(guān)。

4 新型偶氮二醇烯鎓鹽類供體藥物

偶氮二醇烯鎓鹽（DETANONOates） 是典型的離子型偶氮鎓二醇鹽，每摩爾化合物能在pH 7.4條件下自動(dòng)釋放NO。DETANONOate具有較長(zhǎng)的半衰期（37 ℃下半衰期為20 h），能作為長(zhǎng)效NO供體型化合物使用[29]。Bonavida等[30]發(fā)現(xiàn)，DETA-NONOates通過預(yù)防或者逆轉(zhuǎn)抗癌藥的耐藥性，抑制上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，并且還能干擾NF-κB/Snail/YY1/RKIP等級(jí)聯(lián)反應(yīng)。JS-K（圖6）是這類化合物的代表，它由美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（national cancer institute，NCI）研發(fā)，作為NO的前體藥，其主要作用機(jī)制是和人體內(nèi)的谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GSTs）結(jié)合并被其催化生成NO，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。Heckler等[31]發(fā)現(xiàn)JS-K可以誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡。但是這種細(xì)胞毒性并未在小鼠移植瘤模型上得到證實(shí)，這可能和顱內(nèi)藥物傳遞不足有關(guān)。然而，JS-K的應(yīng)用受到其對(duì)GSTπ的低選擇性的阻礙。據(jù)了解，JS-K與GSH的反應(yīng)十分迅速，在GSH存在的情況下，JS-K穩(wěn)定性較差，從而導(dǎo)致NO的釋放不受控制，最終導(dǎo)致不必要的副作用[32]。此外，JS-K確實(shí)可以比GST更有效地代謝GST。相反，GST主要存在于許多正常組織中，特別是肝臟[33]。這就意味著JS-K對(duì)癌細(xì)胞的選擇性并不高，甚至?xí)p傷正常細(xì)胞。所以，很多科研工作者嘗試修飾DETA-NONOates結(jié)構(gòu)來改進(jìn)這些缺點(diǎn)。Li等[34]通過把α，β-不飽和羰基查爾酮或查爾酮衍生物分別引入2，4-二硝基苯基環(huán)的5位，得到一系列02-（2，4-二硝基苯基）二氮雜環(huán)戊二酸衍生物。經(jīng)活性實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，這些化合物絕大多數(shù)與JS-K相比，都有著更加顯著的抗腫瘤細(xì)胞增殖活性。其中，化合物1和2（圖7）的IC50在1 μM以下。并且，這些化合物的抗HCT-116細(xì)胞增殖活性與細(xì)胞內(nèi)NO的釋放水平正相關(guān)。另外，化合物2還可以逆轉(zhuǎn)MCF-7/ADR細(xì)胞的耐藥性，使其對(duì)阿霉素的IC50耐藥率從84.94 μM下降到1.13 μM。

5 新型NO供體納米粒子

作為一種微型NO供體替代品， NO供體納米粒子抗癌劑的研發(fā)最近引起了廣大科研工作者的關(guān)注。與傳統(tǒng)NO供體藥物相比NO供體納米粒子抗癌劑有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。首先，與游離體相比，納米顆?？梢栽鰪?qiáng)NO在納米體系中的穩(wěn)定性。其次，由于其高表面積，NO納米顆?？梢匝b載大量的NO，并通過提高滲透及潴留（EPR）效應(yīng)對(duì)實(shí)體腫瘤進(jìn)行被動(dòng)靶向治療[35]。再者，通過調(diào)節(jié)光輸入、溫度、pH和磁場(chǎng)，NO可以直接從納米材料釋放到腫瘤部位。這樣一來，NO供體納米系統(tǒng)能夠以持續(xù)的方式將高濃度的NO定位到腫瘤部位，而不是循環(huán)至其他身體器官，從而避免了全身毒性。Kudo等[36]基于一種新設(shè)計(jì)的納米粒子體系，提出了新的NO觸發(fā)免疫療法。他們合成了合成了3種PEG多肽嵌段共聚物：PEG-B-P（L-精氨酸）、PEG-B-P（D-ARG）和PEG-B-P（L-賴氨酸-G），并測(cè)試了其對(duì)iNOS的反應(yīng)能力。當(dāng)RAW264.7巨噬細(xì)胞與PEG-B-P（L-精氨酸）/M一起孵育時(shí)，觀察到了NO濃度的顯著增加，這一發(fā)現(xiàn)與NO細(xì)胞的酶促反應(yīng)實(shí)驗(yàn)一致。Zhang等[37]合成了名為NaYbF4的納米材料，讓其與光敏NO供體（Roussin黑鹽）結(jié)合，構(gòu)建了一種新型的NO供體平臺(tái)，這種納米化合物可以吸收980 nm的近紅外光子，將其轉(zhuǎn)換成更高能量的光子，然后將能量轉(zhuǎn)移至NO供體，從而達(dá)成NO的有效釋放。釋放的NO濃度高可以直接殺死腫瘤細(xì)胞，低濃度的NO則可以作為一種有效的P-糖蛋白（P-gp）調(diào)節(jié)劑，與化療藥聯(lián)用以克服多藥耐藥性。NO納米材料系統(tǒng)在使用時(shí)應(yīng)該仔細(xì)考慮其利與弊，一些NO-供體納米粒子系統(tǒng)的成分是十分復(fù)雜的，包含一些非生物適應(yīng)性和非易降解成分，從而降低了納米材料的重復(fù)性或藥物性。因此，科研工作者正在研究一個(gè)更加完善的NO供體納米平臺(tái)。

NO供體納米顆粒的另一個(gè)優(yōu)良特性是它提供了一種簡(jiǎn)單易行的方法，將NO-供體和細(xì)胞毒性劑結(jié)合在一起。例如，一種攜帶抗腫瘤藥物伊利替康和DETA/NO的中空微球（HM）系統(tǒng)被用于治療腫瘤的多藥耐藥性（MDR）[38]。在將該系統(tǒng)注射至微酸性的腫瘤組織中時(shí)，環(huán)境質(zhì)子滲透進(jìn)HM的外殼，與封裝的DETA/NO反應(yīng)，產(chǎn)生NO氣泡，這樣可以增加NO在體內(nèi)的利用效率。

6 NO供體與抗癌藥物雜合體

考慮到NO參與了很多生物學(xué)過程，并且NO對(duì)于腫瘤細(xì)胞有雙重作用（抑制作用和促進(jìn)作用），因此，具有選擇性并且有效的將NO傳遞至腫瘤組織至關(guān)重要。所以，“雜合體”策略應(yīng)運(yùn)而生，并且“雜合體”已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。這個(gè)策略的核心理念是利用在正常組織里低表達(dá)或不表達(dá)而在腫瘤組織中異常表達(dá)的酶，生物還原環(huán)境，酸性微環(huán)境以及低氧等條件，設(shè)計(jì)一種靶向化合物，該化合物是由NO供體與抗癌藥物，抗癌制劑和片段相結(jié)合，優(yōu)先通過癌癥靶向連接器，直達(dá)腫瘤靶點(diǎn)。

6.1 ?NO供體與已知的細(xì)胞毒性藥物雜交

利用NO的抗癌活性的最直接的方法是將NO供體與已知的細(xì)胞毒性藥物雜交。最早嘗試的這類雜合體是將NO供體與核苷類似物雜交設(shè)計(jì)化合物，但是最近該類雜合體又有了新的發(fā)展。Li等[39]以苯砜基呋咱和吉西他濱為原料，通過不同的二醇或醇胺連接物，設(shè)計(jì)合成了一系列新型雜交化合物，其活性與吉西他濱相當(dāng)，有些還強(qiáng)于吉西他濱。鉑類化合物是化療藥物中最重要的一類[40]。Gou和他的同事研發(fā)了NO供體與鉑基部分的復(fù)合物，以改善其細(xì)胞毒性?；衔?對(duì)人HCT-116細(xì)胞和SGC-7901細(xì)胞具有很高毒性[41]。這類雜交化合物還包括NO/他米巴羅汀[42]，NO/沙利度胺[43]和NO/阿比特龍[44]等。化合物3-6結(jié)構(gòu)式見圖8。

6.2 ?NO供體與酶抑制劑雜交

酶抑制劑是一類重要的抗癌藥物，它可以通過阻斷酶來調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)的信號(hào)。當(dāng)NO供體與酶抑制劑相結(jié)合，其母體分子的抗癌能力和靶點(diǎn)容量增強(qiáng)。并且，NO本身可以通過S-修飾作為某些酶的抑制劑。法呢基硫代水楊酸（FTS）作為一種RAS蛋白拮抗劑發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。Ling等[45-46]合成了FTS/呋咱雜合體并檢測(cè)了其抗肝癌的活性，其中化合物7和8（圖9）可以顯著抑制人肝癌細(xì)胞（HCC）的增殖，且優(yōu)于FTS和呋咱部分，提示其高水平的NO和Ras參與的信號(hào)的抑制作用可以產(chǎn)生協(xié)同抗癌效應(yīng)。Maciag等[47]將O2-arylated diazenni-umdiolate與奧拉帕尼結(jié)合得到化合物9和10（圖9），解決了PARP-1的靶向抑制劑的傳遞問題。GST-π在多個(gè)腫瘤細(xì)胞系過度表達(dá)，當(dāng)其被激活時(shí)，雜交分子中的NO和PARP-1抑制劑也隨之產(chǎn)生，這種結(jié)合解決了其傳遞問題。而后，其異種移植瘤模型已經(jīng)證實(shí)化合物9和10在體內(nèi)具有抗癌作用，并且未觀察到明顯的毒副作用。

6.3 ?NO供體與活性天然產(chǎn)物雜交

天然產(chǎn)物是抗癌先導(dǎo)化合物的重要來源。Xu等通過將二氮雜二烯類化合物與冬凌草甲素及其半合成物類似物偶聯(lián)，合成了一系列NO供體型冬凌草甲素衍生物并測(cè)試其在體外抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)這些化合物都具有較強(qiáng)的抗腫瘤細(xì)胞增殖活性，其IC50值在1.84與17.01 μM之間。此外觀察到在大多數(shù)情況下，這些化合物的抗腫瘤活性與NO的釋放量相關(guān)，更有趣的是最強(qiáng)的化合物11（圖10）在Bel-7402細(xì)胞中阻滯S期的細(xì)胞周期，這與母體化合物冬凌草甲素不同[48]。Na等[49]人將白花丹素與呋咱類NO供體結(jié)合合成雜合體化合物，該雜合體與母體化合物相比，有更加優(yōu)越的抗癌活性，其對(duì)MDA-MB-231細(xì)胞系，HepG2細(xì)胞系以及A549細(xì)胞系均有一定的抑制活性，其中MDA-MB-231對(duì)該類雜合體化合物最敏感，其IC50值范圍從1.24 μM到5.20 μM。此外，對(duì)該一系列化合物進(jìn)行NO釋放檢測(cè)，在大多數(shù)情況下，其抗腫瘤細(xì)胞增殖活性與MDA-MB-231細(xì)胞內(nèi)NO的釋放水平成正相關(guān)。其中，化合物12（圖10）的活性最好，并且其在不同PH值（6.0、7.4和8.0）的穩(wěn)定性高于白花丹素。Chen等[50]合成了一系列NO/小檗堿雜合體，并初步測(cè)定了其抗肝癌活性。大多數(shù)化合物對(duì)HepG2細(xì)胞表現(xiàn)出比親本化合物小檗堿和巴馬汀更有效的活性。其中，化合物13（圖10）的活性最強(qiáng)，其對(duì)HepG2細(xì)胞的IC50為1.36 μM。此外，化合物13具有廣譜的抗癌功效，對(duì)HepG2、SMMC-7721、HCT-116、HL-60均有抑制作用，對(duì)正常肝細(xì)胞（LO-2）沒有毒性，顯示其良好的選擇性。

7 結(jié)語

基于NO供體的治療主要包括iNOS基因治療和NO單獨(dú)與抗癌藥物/片段組合或雜交制備NO供體型藥物的藥物治療。iNOS基因治療可以提高癌癥的治療效果，但在取得突破性進(jìn)展之前，必須克服兩大障礙。一個(gè)是用于基因治療的病毒載體，另一個(gè)是iNOS轉(zhuǎn)染物的早期死亡[51-52]。然而，NO供體單獨(dú)或與抗癌藥物/片段組合或雜交制備的藥物可以誘導(dǎo)多種抗腫瘤活性，包括誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，提高放療、化療和免疫治療的敏感性，抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)移，腫瘤微血管形成以及腫瘤低氧環(huán)境。因此，這些治療方法的應(yīng)用有著光明的前景。將來，發(fā)現(xiàn)和研究新一代的NO供體藥物，需要在癌癥部位釋放適當(dāng)水平的NO以期達(dá)到治療效果，從而打破癌細(xì)胞的存活率，誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，這是一個(gè)尚待解決的醫(yī)學(xué)問題，這種以NO供體為研究方向的癌癥研究策略會(huì)在臨床上有著光明的前景。

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