胰島素樣生長因子1受體多態(tài)性與生產(chǎn)性能關(guān)系的研究進(jìn)展

梅秀麗 李叢艷 鄺良德

摘要：胰島素樣生長因子1受體（IGF-ⅠR）廣泛存在于動物組織中，是一種在動物生長和發(fā)育過程中具有重要作用的酪氨酸激酶。探討IGF-Ⅰ R基因多態(tài)性與動物機(jī)體生產(chǎn)性能之間的關(guān)系，具有重要的理論意義和應(yīng)用價值。本文主要從IGF-Ⅰ R基因的生物學(xué)功能、基因多態(tài)性與生產(chǎn)性能之間的關(guān)系等方面進(jìn)行了介紹，以期為相關(guān)研究提供參考。

關(guān)鍵詞：胰島素樣生長因子1受體;基因功能;多態(tài)性;生產(chǎn)性能;研究進(jìn)展

中圖分類號： S813 ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A ?文章編號：1002-1302（2019）02-0029-04

胰島素樣生長因子1受體（insulin-like growth factor-I receptor，簡稱IGF-ⅠR）是IGF系統(tǒng)功能的主要介導(dǎo)者，廣泛分布于動物細(xì)胞和組織中（如肝臟、成骨細(xì)胞、單核細(xì)胞等）[1]。IGF-ⅠR不僅對動物在胚胎期的發(fā)育具有調(diào)節(jié)作用，而且在肌肉和骨的生長、淋巴細(xì)胞生成及免疫調(diào)節(jié)過程中也起著重要的作用[2]。因此，國內(nèi)外研究者對IGF-Ⅰ R基因在動物遺傳育種等領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行了廣泛研究。

1 IGF-Ⅰ R基因的發(fā)現(xiàn)

1957年，Salmon和Daughaday在研究大鼠生長激素對軟骨細(xì)胞作用的過程中，從老鼠血清中分離出了能促進(jìn)硝酸鹽融入體外軟骨細(xì)胞中的物質(zhì)，并將這些物質(zhì)命名為“硝酸鹽因子”。1978年，在人血漿中分離純化出該物質(zhì)，并發(fā)現(xiàn)其結(jié)構(gòu)和功能與胰島素相似，因此命名為胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，簡稱IGF）。隨后，胰島素樣生長因子系統(tǒng)（IGFs）逐漸得到解析。IGFs包括胰島素樣生長因子1（IGF-Ⅰ）、胰島素樣生長因子2（IGF-Ⅱ）、胰島素樣生長因子1受體（IGF-ⅠR）、胰島素樣生長因子2受體（IGF-ⅡR）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白（IGFBPs）[3-4]。

2 IGF-Ⅰ R基因的結(jié)構(gòu)

人的IGF-Ⅰ R基因定位于15號染色體上，長約100 kb，由21個外顯子組成，編碼1個具有706個氨基酸的四聚體糖蛋白，該蛋白具有胞外α亞單位和626個氨基酸構(gòu)成的跨膜β亞單位[5]。α、β亞單位首先通過二硫鍵結(jié)合形成1個αβ半受體，再與另1個αβ半受體構(gòu)成1個完整的α2β2受體[6]。豬IGF-Ⅰ R基因定位于1號染色體上，與人的結(jié)構(gòu)類似，由21個外顯子構(gòu)成，編碼1 367個氨基酸殘基[7]。雞IGF-Ⅰ R基因定位于10號染色體上，與人的IGF-Ⅰ R結(jié)構(gòu)有85%的同源性，基因全長150 kb，由21個外顯子構(gòu)成，編碼1 363個氨基酸殘基[8-9]。牛IGF-Ⅰ R基因定位于21號染色體上，由19個外顯子構(gòu)成[1]。IGF-ⅠR與胰島素受體（IR）氨基酸的同源性約為70%[10]。

3 IGF-Ⅰ R基因的生物學(xué)功能

IGF-Ⅰ R基因是跨膜酪氨酸蛋白激酶受體家族的成員之一，是IGF系統(tǒng)功能的主要介導(dǎo)者，它發(fā)揮著促進(jìn)細(xì)胞增殖的有絲分裂的作用[11-12]。當(dāng)IGF-ⅠR與IGF-Ⅰ結(jié)合后，引起受體自身絲氨酸、酪氨酸殘端的磷酸化后被激活，使該受體具有酪氨酸蛋白激酶活性，再進(jìn)一步引起含有SH2結(jié)構(gòu)域的不同底物活化，從而啟動不同的信號通路，對生長發(fā)育進(jìn)行調(diào)控，發(fā)揮其促進(jìn)增殖、抑制細(xì)胞凋亡等生物學(xué)效應(yīng)[13-14]。

3.1 IGF-ⅠR參與生長發(fā)育調(diào)控

細(xì)胞進(jìn)行分裂增殖是動物生長發(fā)育的基本條件，在細(xì)胞周期進(jìn)行過程中需要多種生長因子的協(xié)同作用。研究發(fā)現(xiàn)，IGF家族在胚胎發(fā)育中被認(rèn)為有重要作用[15]，IGF-Ⅰ R與促進(jìn)有絲分裂信號的發(fā)生有關(guān)[16]。很多生物在其非受精卵和卵母細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)有IGF-Ⅰ R和IGF-Ⅰ的結(jié)合位點。當(dāng)鼠的受精卵是2個細(xì)胞時，有IGF-Ⅱ R基因的表達(dá);當(dāng)受精卵分裂成8個細(xì)胞時，有IGF-Ⅰ R的表達(dá)，但此時無 IGF-Ⅰ ?和胰島素的表達(dá)，因而認(rèn)為在胚胎早期IGF-Ⅱ?qū)ιL發(fā)育起著主要作用。IGF-Ⅱ同時與IGF-ⅠR、IGF-Ⅱ R結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[17]。在鼠胚胎11 d時，很容易在神經(jīng)上皮細(xì)胞密度大的區(qū)域檢測到IGF-Ⅰ R基因的表達(dá)，而且IGF-Ⅰ R的表達(dá)持續(xù)出現(xiàn)在成熟大腦神經(jīng)元豐富的區(qū)域。但是出生后，IGF-Ⅰ R基因的表達(dá)與大腦質(zhì)量之比較之前有所下降。因此，在大腦發(fā)育早期，IGF-Ⅰ R基因在細(xì)胞增殖、軸突的生長方面有重要作用[18-19]。IGF-Ⅰ R基因?qū)δI的發(fā)育也有重要作用。研究表明，動物圍生期出現(xiàn)高水平的IGF-Ⅰ R mRNA，表明該受體與圍生期的細(xì)胞分化和生長有密切關(guān)系。出生后，IGF-Ⅰ R基因在腦、腎、胃等組織中的表達(dá)水平明顯降低，而IGF-Ⅰ 的表達(dá)水平卻較出生前有所升高，說明 IGF-Ⅰ 對IGF-Ⅰ R具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。同時，IGF-Ⅰ R 主要存在于骨軟骨中，并處于一個較低的表達(dá)水平。因此，推測IGF-Ⅰ R對動物機(jī)體的長高有一定的作用。Wang等研究小鼠發(fā)現(xiàn)，IGF-Ⅰ R基因缺失會造成發(fā)育成熟的格根包爾氏細(xì)胞形成較少的骨和骨膜[20]，Wargelius等研究大西洋鮭魚生長發(fā)現(xiàn)，IGF-Ⅰ R基因高表達(dá)時伴隨骨密度的增加[21]。Serrat等用免疫組化研究小鼠發(fā)現(xiàn)，在小鼠的生長過程中，隨著年齡的增加，在股骨遠(yuǎn)端和脛骨近端（膝蓋）IGF-Ⅰ R 高表達(dá)，在股骨近端和脛骨遠(yuǎn)端（臀部和踝關(guān)節(jié)）的IGF-Ⅰ R表達(dá)量不斷下降，說明IGF-Ⅰ R對骨骼的生長發(fā)育有重要作用[22]。此外還有研究表明，IGF-Ⅰ R對胎兒的生長發(fā)育起關(guān)鍵作用。IGF-Ⅰ R與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育密切相關(guān)，IGF-Ⅰ R與胎兒神經(jīng)元細(xì)胞骨架蛋白的形成也有相關(guān)性。在整個胎兒期乃至成年期大腦中均可檢測出 IGF-Ⅰ R，表明IGF-Ⅰ R是影響神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育的重要因子，具有神經(jīng)保護(hù)和調(diào)節(jié)神經(jīng)元的作用[7，16，23]。

3.2 IGF-Ⅰ R對腫瘤細(xì)胞的作用

IGF-Ⅰ R不僅在正常的細(xì)胞增殖、機(jī)體生長發(fā)育等過程中起著重要作用，同時在細(xì)胞的惡性增長中也起著一定作用。由于在很多腫瘤中均檢測到IGF-Ⅰ R基因的高表達(dá)，所以推測IGF-Ⅰ R基因與腫瘤的發(fā)生有相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的增生與細(xì)胞膜上的IGF-Ⅰ R數(shù)量成正比，當(dāng)IGF-Ⅰ R基因表達(dá)水平降低或者IGF-Ⅰ R基因缺失時，會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞大量凋亡，但是IGF-Ⅰ R表達(dá)水平升高又會抑制細(xì)胞凋亡[24-25]。Waksnanski等研究IGF-Ⅰ R基因發(fā)現(xiàn)，在子宮內(nèi)膜癌中，IGF-Ⅰ R比在正常組織中的表達(dá)顯著增高[26]。Reiss等研究發(fā)現(xiàn)，利用IGF-Ⅰ R基因顯性失活的突變體可以誘導(dǎo)多種惡性腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而極大地抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[27]。

4 IGF-Ⅰ R基因多態(tài)性的研究進(jìn)展

4.1 豬IGF-Ⅰ R基因多態(tài)性與生產(chǎn)性能相關(guān)的研究

張昕對5個品種豬的IGF-Ⅰ R進(jìn)行多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)，在啟動子g.-1165T>C位點處，巴馬香豬的優(yōu)勢基因型為GC型，大型豬為GG型，西藏小型豬為CC型，小型豬與大型豬有極顯著差異（P<0.01），而且在小型豬之間也有分型差異，該結(jié)果說明，此位點對豬體型差異影響較大[7]。在3′UTR區(qū)g.1382T>C、g.1512C>T處，小型豬的優(yōu)勢基因型TC型與大型豬的優(yōu)勢基因型CT型存在顯著差異（P<0.05）。Kopecn y′等對IGF-Ⅰ R基因的第9內(nèi)含子進(jìn)行多態(tài)性檢測發(fā)現(xiàn)，在該內(nèi)含子的第145位和152位都存在多態(tài)性位點，都是T→C的突變[28]。Harumi等對豬的IGF-Ⅰ R基因進(jìn)行多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，在編碼區(qū)有12個單核苷酸變異位點，有9個位點是C→T的突變，其余是A→G、C→G、G→T突變，但均沒引起氨基酸的變異[29]。郎松等對版納微型豬、西藏小型豬、大型豬種軍牧豬和大白豬種4個品種的IGF-Ⅰ R進(jìn)行多態(tài)性研究，結(jié)果顯示，沒有檢測到IGF-Ⅰ R基因的遺傳多態(tài)性[30]。

4.2 雞IGF-Ⅰ R基因多態(tài)性與生產(chǎn)性能相關(guān)的研究

Zhou等對以肉用品種為父本、2個極端遺傳差異的品種為母本的F2資源群體進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，在IGF-Ⅰ R基因的第919位存在C→G突變，該突變對5周齡雞的體質(zhì)量有顯著影響，推測該突變位點可能是影響雞5周齡體質(zhì)量的主效基因或與主效基因緊密連鎖[31]。金崇富對京海黃雞的IGF-Ⅰ R基因進(jìn)行多態(tài)性檢測發(fā)現(xiàn)了7個單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，簡稱SNP）位點，在IGR2-1位點處，AA和AB基因型個體的300日齡產(chǎn)蛋數(shù)顯著高于BB基因型個體（P<0.05），在IGR16（IGR16-1、IGR16-2）位點處，KL基因型個體的300日齡產(chǎn)蛋數(shù)顯著高于KM基因型個體（P<0.05）[14]。楊風(fēng)萍等研究京海黃雞發(fā)現(xiàn)，IGF-Ⅰ R基因的第3外顯子上的SNP位點與繁殖性能間沒有明顯的關(guān)聯(lián)性，但P2位點的AA基因型與初生質(zhì)量顯著相關(guān)（P<0.05），AA型個體的初生質(zhì)量顯著高于CA型、CC型個體[32]。雷明明等對華南農(nóng)業(yè)大學(xué)杏花雞×隱形白洛克雞全同胞資源群體IGF-Ⅰ R基因4個SNP位點與雞體型性狀的關(guān)聯(lián)性發(fā)現(xiàn)，雞IGF-Ⅰ R基因突變位點A17307750G與70日齡脛直徑顯著相關(guān)（P<0.05）;突變位點A17299834G與56日齡脛長顯著相關(guān)（P<0.05）;A17307750G和A17307494G組成的單倍型與42日齡脛長、49日齡脛長極顯著相關(guān)（P<0.01）;A17299834G和C17293932T組成的單倍型與56日齡脛長顯著相關(guān)（P<0.05）[33]。吳鵬飛等對邊雞IGF-Ⅰ R基因的AluI位點進(jìn)行多態(tài)性檢測，發(fā)現(xiàn)在外顯子2的376 bp處有1個突變，產(chǎn)生了3種基因型GG、GA、AA，其中，GG基因型為優(yōu)勢基因型，G為優(yōu)勢等位基因;在8、14、16和18周齡，GG基因型個體的體質(zhì)量顯著高于GA基因型個體（P<0.05），GG基因型個體的開產(chǎn)體質(zhì)量極顯著高于GA基因型個體（P<0.01）[34]。佟薈全等研究云南地方雞IGF-Ⅰ R的多態(tài)性與體質(zhì)量及體尺性狀的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，微型雞有3個錯義突變位點;在IGF-Ⅰ R基因的Intron2 C17393427T位點上，微型雞和武定雞的TT、CT、CC型與體質(zhì)量及體尺均呈顯著相關(guān)（P<0.05），CC型個體的體質(zhì)量、體斜長、胸深、脛長和骨盆寬均最大[35]。王佩佩等研究發(fā)現(xiàn)，在IGF-Ⅰ R基因多態(tài)位點g.115463T>C處，CC基因型個體的12周齡跖骨圍、龍骨長、脛骨長和股骨質(zhì)量均顯著高于TC、TT基因型個體（P<0.05）;TT基因型個體在10、11、12周齡的體質(zhì)量均顯著高于TC基因型個體（P<0.05）[36]。高鳳華等研究東北農(nóng)業(yè)大學(xué)肉雞品系第4、13外顯子發(fā)現(xiàn)，GG基因型個體的股骨質(zhì)量、脛骨質(zhì)量、脛骨長和龍骨長顯著高于CC基因性個體（P<0.05）[37]。Matsumura等研究認(rèn)為，雞IGF-Ⅰ R的第4外顯子C919G、第13外顯子T2761C的突變對雞的體質(zhì)量和骨骼質(zhì)量等有顯著影響（P<0.05）[8]。

4.3 牛、羊IGF-Ⅰ R基因多態(tài)性與生產(chǎn)性能相關(guān)性的研究

姚玉妮通過研究大通牦牛IGF-Ⅰ R基因多態(tài)性與生長發(fā)育性狀之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在IGF-Ⅰ R-P6位點，AA基因型個體的12月齡體質(zhì)量、體高、體斜長均顯著高于AB、BB基因型個體（P<0.05）;AA基因型個體的18月齡體高顯著高于AB、BB基因型個體（P<0.05）;在第1內(nèi)含子的突變位點處，等位基因A為大通牦牛、天祝白牦牛、青海高原牦牛、新疆牦牛和甘南牦牛5個品種牛的優(yōu)勢等位基因[4]。張金玉等對草原紅牛的IGF-Ⅰ R基因的3′UTR進(jìn)行多態(tài)性檢測，發(fā)現(xiàn)了1個多態(tài)位點，有3種基因型，其中AA型的脂肪覆蓋率顯著高于BB型個體（P<0.05），與AB型無顯著差異;但AB型個體的胴體產(chǎn)肉率和肉骨比顯著高于AA型、BB型個體[38]。梁春年對牦牛的IGF-Ⅰ R基因進(jìn)行多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，在第1外顯子發(fā)現(xiàn)1個突變位點，有EE、EF、FF等3種基因型，在大通牦牛、青海高原牦牛、天竺白牦牛、新疆巴州牦牛中均是EF為優(yōu)勢基因型，但在甘南牦牛中卻是以EE為優(yōu)勢基因型，該多態(tài)位點對周歲牦牛的體高、體質(zhì)量、體斜長均有顯著影響（P<0.05），EE基因型個體的體斜長、體質(zhì)量、胸圍都顯著高于EF、FF基因型個體（P<0.05），但對成年牦牛的體質(zhì)量、體高等均無顯著影響[39]。Szewczuk等研究牛的IGF-Ⅰ R基因rs41640706/MspI位點發(fā)現(xiàn)，GG基因型個體的斷奶質(zhì)量顯著高于AG基因型個體（P<0.05）[40]。王興平等研究湘西黃牛IGF-Ⅰ R基因g.551G﹥T位點發(fā)現(xiàn)，AA、AB、BB等3種基因型個體的體高、體長、體質(zhì)量和胸圍均無顯著差異[41]。張潤鋒等研究南陽牛IGF-Ⅰ R基因內(nèi)含子5的多態(tài)性發(fā)現(xiàn)，在該多態(tài)位點上南陽牛處于低度多態(tài)，與南陽牛的初生質(zhì)量與6、12月齡的體質(zhì)量、體高等性狀無顯著相關(guān)性[42]。Akis等對安那托利亞東部地區(qū)和南部地區(qū)的紅牛IGF-Ⅰ R進(jìn)行多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，在該基因中發(fā)現(xiàn)的多態(tài)性位點與安那托利亞紅牛的體質(zhì)量和奶參數(shù)沒有相關(guān)性[43]。

鄧嬋娟研究奶山羊IGF-Ⅰ R基因的多態(tài)性發(fā)現(xiàn)，在西農(nóng)薩能奶山羊IGF-Ⅰ R基因R9基因座處，TT、CT基因型個體的體高顯著高于CC基因型個體（P<0.05）;在關(guān)中奶山羊IGF-Ⅰ R基因R9基因座處，CC基因型個體的體高極顯著高于CT基因型個體（P<0.01），TT基因型個體的體高顯著高于CT基因型個體（P<0.05）;CC基因型個體的體長顯著高于CT基因型個體（P<0.05）[1]。劉凱等對波爾山羊和徐淮白山羊的IGF-Ⅰ R基因進(jìn)行多態(tài)性檢測，結(jié)果沒有發(fā)現(xiàn)多態(tài)位點[44]。

4.4 其他物種的研究

鮑海港等研究純血馬和百色馬的IGF-Ⅰ R基因的多態(tài)性發(fā)現(xiàn)，在IGF-Ⅰ R基因的第2、5、16外顯子上有4個多態(tài)位點，第5外顯子的179627 T→C突變在純血馬和百色馬中都被檢測到，第16外顯子的212077 G→A突變只在純血馬中被檢測到，第2外顯子的406 T→C突變、第16外顯子的212110 G→A突變只在百色馬中被檢測到，第16外顯子的2個突變在純血馬、百色馬中的基因型頻率差異極顯著（P<0.01）[45]。Moe等研究日本鵪鶉IGF-Ⅰ R基因的多態(tài)性發(fā)現(xiàn)，在G2293A位點，不同基因型對鵪鶉10周齡體質(zhì)量有極顯著影響（P<0.01），對4～10周齡的平均體質(zhì)量有顯著影響（P<0.05）[46]。楊春山對貉子的IGF-Ⅰ R基因編碼區(qū)序列進(jìn)行多態(tài)性檢測，但沒有發(fā)現(xiàn)多態(tài)性[47]。

5 展望

IGF-Ⅰ R基因多態(tài)性與動物生產(chǎn)性能具有顯著相關(guān)性，通過選擇優(yōu)勢基因型品種，從而可以達(dá)到提升動物生產(chǎn)水平的目的。因此，深入研究IGF-Ⅰ R基因多態(tài)性對促進(jìn)動物生長發(fā)育具有重要意義。

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