血液透析聯(lián)合血液灌流治療尿毒癥腦病效果及對患者血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)肽Y的影響

張繹平,韓亞榮,劉云霞,張寶桐,任麗麗,郭冬慈,吳 丹,富 麗

1.錦州醫(yī)科大學研究生學院 (錦州121000);2.錦州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血液透析室(錦州121000);3.遼寧省遼陽市中心醫(yī)院血液透析室(遼陽111000)

尿毒癥腦病是慢性腎衰竭的并發(fā)癥，與中大分子的毒素蓄積有關，患者常伴有易疲乏、易怒、注意力不集中和意識障礙等[1]。病變進展時血清中與神經(jīng)損傷相關的指標出現(xiàn)明顯變化，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-derivedneurotrophicfactor, BDNF)和神經(jīng)肽Y(NeuropeptideY, NPY)，兩者在正常機體中的有一定的含量，對預防神經(jīng)細胞的損傷或提高損傷的神經(jīng)細胞修復能力有一定作用，也對神經(jīng)細胞的可塑性調(diào)節(jié)起重要的作用[2-3]。血液透析(Hemodialysis, HD)聯(lián)合血液灌流(Hemoperfusion, HP)是治療尿毒癥的有效方差，其可以清除大、中分子及小分子物質(zhì)。本研究觀察HD+HP在尿毒癥腦病患者中的治療作用，關注其對血清中BDNF和NPY含量的變化影應，探討其臨床意義。

資料和方法

1 一般資料 選擇2015年1月至2017年6月在我院就診的94例尿毒癥腦病患者為研究對象，納入標準：①符合尿毒癥的診斷標準；②伴有神經(jīng)癥狀及明顯實驗室指標的變化。排除標準：①不明原因的精神疾病患者；②腦血管疾?。虎劬窦膊∈?。患者家屬均簽屬知情同意書。其中男51例，女43例，年齡45～81(58.9±9.3)歲。慢性腎小球腎炎50例，高血壓腎病28例，糖尿病腎病18例。94例患者隨機分為對照組、觀察組，各47例。觀察組中男27例，女20例，年齡46～80(68.6±7.4)歲。對照組中男24例，女23例，年齡45～81(59.2±6.7)歲。兩組患者一般資料及原發(fā)疾病類型比較無統(tǒng)計學差異(P<0.05)。

2 治療方法 兩組均進行常規(guī)治療，即營養(yǎng)控制、促紅細胞生成素及降壓等治療，部分患者應用敏感抗菌素治療，并針對相關癥狀予以對癥治療。HD為瑞典AK-95血透機，應用Gambro血仿膜1.3 m2及合成膜透析器，HP應用HA130型樹脂灌流器，透析液為碳酸鹽透析液。透析器與HA130型樹脂灌流器串聯(lián)，灌流器在透析器之前，血液量150～200 ml/min，肝素首劑量0.5 mg/kg靜注，并及時調(diào)整肝素用量，先灌流，透析3 h，飽和后再血透1.5 h，總共治療時間4.5 h，每周2次，觀察2周。

3 療效標準 顯效:各種精神癥狀消失,各指標明顯改善;有效：精神癥狀明顯緩解,各指標有所改善;無效:癥狀無改善、加重、或死亡。顯效+有效=總有效。

4 BDNF和NPY的檢測 BDNF和NPY試劑購自蘇州睿贏生物技術公司。兩組患者于治療前(確診后)的次日清晨、治療2周后(治療后)的次日清晨抽取3 ml靜脈血，1500 r/min共離心20 min，將血清分離，并在-25 ℃冰箱中進行保存。樣本均于2個月內(nèi)集中檢測，應用ELISA法檢測，依說明書的步驟進行操作，并由同一檢驗師完成，做好質(zhì)控工作。

5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS17.0統(tǒng)計學軟件,計量資料的比較應用t檢驗，率的比較應用卡方檢驗， 以α=0.05為檢驗水準。

結 果

1 兩組療效比較 觀察組的總有效率80.9%明顯高于對照組的61.7%，兩組比較差別有統(tǒng)計學意義(χ2=4.209，P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效比較[例(%)]

2 兩組治療前、后腎功能變化比較 兩組治療前BUN和Scr的比較差別無統(tǒng)計學意義，治療后兩者均下降，但是觀察組下降值更明顯，見表2。

表2 兩組治療前、后血清BUN和Scr變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05

3 兩組治療前、后β2-MG和iPTH變化比較 兩組治療前β2-MG和iPTH的比較差別無統(tǒng)計學意義，治療后β2-MG和iPTH均下降，但是觀察組的下降值明顯高于對照組，見表3。

表3 兩組治療前、后β2-MG和iPTH變化比較

注：與治療前比較，*P<0.05

4 兩組治療前、后BDNF和NPY變化比較 兩組治療前BDNF和NPY的比較差別無統(tǒng)計學意義，治療后BDNF和NPY均升高，但是觀察組的升高值明顯高于對照組，見表4。

討 論

尿毒癥腦病的發(fā)生過程復雜，主要與機體內(nèi)的毒素堆積后使神經(jīng)細胞間質(zhì)的毛細血管通透能力增加，腦內(nèi)蓄積大量的毒性物質(zhì)，影響腦的代謝率、突觸的傳遞和神經(jīng)元的相互作用，引起腦功能下降，引發(fā)一系列神經(jīng)和精神癥狀[4]。

表4 兩組治療前、后血清BDNF和NPY變化的比較(μg/L)

注：與治療前比較，*P<0.05

透析時間越長，發(fā)生尿毒癥腦病的概率越大。也有研究認為病變的形成與硫酸吲哚酚、氨甲酰化蛋白質(zhì)、甲狀旁腺激素在體內(nèi)含量過高有關，對其進行清除對改善癥狀有積極的作用[5]。HP是將機體內(nèi)的血液引至灌流器，由于其含有吸附劑，可以使毒物進行清除，凈化血液。但是HP對機體的水、電解質(zhì)和酸堿平衡不能進行有效的調(diào)節(jié)[6]。而HD可以調(diào)節(jié)血液中的小分子毒素，并能有效調(diào)節(jié)機體的電解質(zhì)和酸堿平衡，兩種相結合，能使更多的毒物被清除，并穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境。β2-MG和iPTH是中大分子物質(zhì)，β2-MG在體內(nèi)能形成蓄積，在骨骼肌、軟骨及心臟等部位出現(xiàn)淀粉樣變性，引起相關器官的病變。PTH升高引起體內(nèi)鈣代謝紊亂，在腦灰白質(zhì)區(qū)鈣顯著增加，干擾神經(jīng)遞在突觸前釋放，引起腦功能障礙；其次PTH還能引起腎素-血管緊張素分泌，減少前列腺素的分泌，引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷[7]。BDNF是小分子物質(zhì)，是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，在體內(nèi)正常情況下有表達，能對海馬、杏仁核及相關神經(jīng)細胞起刺激作用，可以維持神經(jīng)細胞的結構[8]。BDNF能引起凋亡抑制基因的表達，使損傷神經(jīng)的繼發(fā)性損傷減少，并引起神經(jīng)突觸的可塑性發(fā)生明顯變化[8]。BDNF在多種神經(jīng)系統(tǒng)損傷性疾病及精神疾病中的表達下調(diào)，對誘發(fā)抑郁及情感障礙等也有一定作用[9]。NPY是神經(jīng)肽的一種，包括36氨基酸，其具有保守序列，是NPY功能的重要特征，NPY在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量豐富，尤其是情感調(diào)節(jié)相關區(qū)域，如下丘腦、杏仁核、海馬等處，通過不同的受體亞型發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)分泌和神經(jīng)調(diào)節(jié)的作用。有研究顯示在小鼠腦室內(nèi)注射高劑量的NPY，可以產(chǎn)生鎮(zhèn)靜及抗焦慮的效應[10]。形態(tài)學有證據(jù)表明NPY在血漿中的含量可在一定程度上判定中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的含量。NPY的SNP位點的結構可能是引起損傷的功能性位點[11]。

本研究結果顯示觀察組的效果較為明顯，提示聯(lián)合治療對患者的獲益多，臨床中可以積極應用。聯(lián)合治療對BUN、Scr、iPTH和β2-MG的下降作用更明顯，聯(lián)合治療對腎功能的改善更正理想，對iPTH和β2-MG兩類大分子物質(zhì)的清除作用更好。HD適用于容易通過透析膜且分子量小的物質(zhì)，主要以離子化程度高的物質(zhì)更理想，而HP的特點是使血液通過特制吸附劑后，并將有害物質(zhì)清除，主要是針對高分子物質(zhì)[12-13]。兩者有一定的互補作用，即能對肌球蛋白等大分子物質(zhì)進行清除[14]，又可以糾正機體的酸堿平衡，優(yōu)化體內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)，改善癥狀[15-16]。聯(lián)合治療對BDNF和NPY的上調(diào)值更明顯，提示HD聯(lián)合HP可以改善以BDNF和NPY為主的內(nèi)環(huán)境，使以BDNF和NPY介導的內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性提高。BDNF和NPY在患者血清中的表達下降，提示患者伴有神經(jīng)元的損傷增加，而對神經(jīng)元的保護作用減弱。有觀點認為BDNF對神經(jīng)細胞的形成、分化和修復有重要促進作用，同時可以促進神經(jīng)代謝功能，提高細胞的可塑性，為神經(jīng)細胞提供營養(yǎng)和保護作用[11]。有研究認為BDNF可能通過對凋亡的調(diào)控減少神經(jīng)細胞死亡，促進神經(jīng)元的修復和再生功能[17]。BDNF能引起突觸間相關的神經(jīng)遞質(zhì)(如5-HT)的大量分泌，使突觸間的聯(lián)接更緊密，功能更穩(wěn)定[18]。因此兩者在機體中的表達提高，對改善病變有重要作用[19]。但是HD聯(lián)合HP對BDNF和NPY調(diào)節(jié)的具體機制可能更復雜，其機理有待更多研究證實。

總之，HD聯(lián)合HP對尿毒癥腦病的治療效果明顯，能清除尿毒癥毒素，提高治療效果，并能有效調(diào)節(jié)血清中BDNF和NPY的含量。