前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素Kexin 9型抑制劑在缺血性卒中二級預(yù)防中的臨床應(yīng)用專家共識

中國卒中學(xué)會(huì)

近30年來，我國卒中的患病率和發(fā)病率逐年攀升，已成為我國全因死亡的首要疾病[1-2]。2013年對全國31個(gè)省份進(jìn)行的一項(xiàng)入戶調(diào)查顯示，我國卒中患病率為1115/10萬人年，發(fā)病率為247/10萬人年，死亡率為115/10萬人年，在各卒中亞型中，缺血性卒中約占70%[3]。缺血性卒中復(fù)發(fā)率高，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示中國缺血性卒中患者1年內(nèi)再發(fā)心腦血管事件發(fā)生率達(dá)11.8%，故有效的二級預(yù)防至關(guān)重要[4]。降脂治療是卒中二級預(yù)防的基石之一。強(qiáng)化降低膽固醇預(yù)防卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels，SPARCL）研究顯示，對于非心源性缺血性卒中或TIA的患者，強(qiáng)化阿托伐他汀（80 mg/d）治療5年，可使患者卒中復(fù)發(fā)相對危險(xiǎn)降低16%（HR0.84，95%CI0.71～0.99，P=0.03）[5]。在SPARCL研究的事后分析中，與LDL-C水平降幅度＜50%相比，應(yīng)用阿托伐他汀使LDL-C水平降幅超過50%的患者，其卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低31%；且LDL-C降至＜1.8 mmol/L與降至≥2.6 mmol/L相比，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低28%[6]。通過對支架與強(qiáng)化內(nèi)科治療在顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄患者預(yù)防復(fù)發(fā)性卒中（Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis，SAMMPRIS）研究顯示，給予顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄（70%～99%）患者單純強(qiáng)化藥物治療，嚴(yán)格接受降壓、降脂、降糖及抗血小板治療，患者獲益更大[7-8]?！吨袊毖宰渲泻投虝盒阅X缺血發(fā)作二級預(yù)防指南（2014）》推薦對于缺血性卒中或TIA的患者予高強(qiáng)度他汀類藥物長期治療，且推薦LDL-C應(yīng)下降≥50%或LDL-C≤1.8 mmol/L[9]。而在實(shí)際臨床中，雖然我國缺血性卒中患者使用降脂治療的比例已高達(dá)79.6%，但LDL-C達(dá)標(biāo)率（＜1.8 mmol/L）僅為27.4%[10]，降脂治療現(xiàn)狀不容樂觀。

前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素Kexin 9型（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）是一種由肝細(xì)胞合成的蛋白質(zhì)，它對于肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體數(shù)量的調(diào)節(jié)起著至關(guān)重要的作用[11]。針對該蛋白靶點(diǎn)的新型降脂藥物——PCSK9抑制劑，通過選擇性結(jié)合PCSK9，上調(diào)低密度脂蛋白受體數(shù)量，從而能大幅度降低血液中LDL-C水平[11]。近年來一系列的研究結(jié)果也證明了PCSK9抑制劑在動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）（指有心肌梗死、非出血性卒中或癥狀性周圍動(dòng)脈疾病史）二級預(yù)防中的作用[12-13]。鑒于目前我國缺血性卒中患者較高的心腦血管事件發(fā)生率，血脂達(dá)標(biāo)不佳，在規(guī)范傳統(tǒng)降脂藥物治療同時(shí)，PCSK9抑制劑有望為臨床醫(yī)師提供額外的降脂方案選擇。因此，中國卒中學(xué)會(huì)組織國內(nèi)本領(lǐng)域?qū)＜?，對于最新的PCSK9抑制劑研究證據(jù)及國外PCSK9抑制劑相關(guān)指南及共識進(jìn)行了梳理，征求多方建議，組織專家討論，制訂本共識，以指導(dǎo)和規(guī)范PCSK9抑制劑在我國缺血性卒中患者中的應(yīng)用（本共識采用的證據(jù)強(qiáng)度及推薦級別參照中國卒中學(xué)會(huì)指南撰寫規(guī)范，表1）[14]。

1 PCSK9抑制劑關(guān)鍵醫(yī)學(xué)證據(jù)及國內(nèi)外指南共識推薦

目前全球已獲批的PCSK9抑制劑主要是單克隆抗體依洛尤單抗（evolocumab）和阿利西尤單抗（alirocumab）。多項(xiàng)薈萃分析及臨床研究顯示，PCSK9抑制劑可以在單獨(dú)或在聯(lián)合他汀類藥物治療基礎(chǔ)上長期有效地降低LDL-C水平（降幅可達(dá)60%）[12-13，15-17]。其中一項(xiàng)薈萃分析納入25項(xiàng)PCSK9抑制劑療效和安全性的隨機(jī)對照研究，共12 200例患者，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，依洛尤單抗（420 mg，每月1次）可顯著降低LDL-C達(dá)54.6%，和依折麥布相比，可顯著降低LDL-C達(dá)36.3%。使用依洛尤單抗（140 mg，每2周1次）效果相當(dāng)或更加顯著。與安慰劑相比，阿利西尤單抗（50～150 mg，每2周1次）可顯著降低LDL-C達(dá)52.6%，和依折麥布相比，可顯著降低LDL-C達(dá)29.9%[15]。PCSK9抑制劑整體安全性及耐受性良好，主要的不良事件為注射部位局部反應(yīng)，血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、肌酸激酶異常，肌肉相關(guān)不良事件，神經(jīng)認(rèn)知不良事件及出血性卒中，其發(fā)生率均與安慰劑相似[12-13，17-20]。依洛尤單抗對高膽固醇血癥長達(dá)5年的開放標(biāo)簽（The Open-Label Study of Long-term Evaluation Against LDL-C，OSLER-1）研究共納入1324例患者，該研究在第一階段為開放標(biāo)簽、隨機(jī)對照設(shè)計(jì)，患者按照2∶1比例隨機(jī)分配至依洛尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療組或標(biāo)準(zhǔn)治療組（標(biāo)準(zhǔn)治療由醫(yī)師根據(jù)所在地臨床實(shí)踐制定，包括藥物治療、飲食及運(yùn)動(dòng)），共干預(yù)52周，隨后進(jìn)入第二階段，所有患者均接受依洛尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療，直到研究結(jié)束。在5年的研究期，依洛尤單抗420 mg，每月1次可持久降低LDL-C水平，第5年仍維持高達(dá)58%的降幅。嚴(yán)重不良事件發(fā)生率不超過10%，因不良事件停藥的患者不超過3%。潛在過敏反應(yīng)發(fā)生率不到10%。且隨治療時(shí)間延長，任何不良事件發(fā)生率呈降低趨勢[21]。

PCSK9抑制劑的有效性證據(jù)主要來自兩項(xiàng)心血管結(jié)局研究。PCSK9抑制劑在高危人群中的心血管預(yù)后（Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK 9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk，F(xiàn)OURIER）研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，共納入27 564例40～85歲正在接受最優(yōu)他汀治療，且LDL-C水平仍≥1.8 mol/L或非HDL-C≥2.6 mmol/L的ASCVD患者，并具有≥1個(gè)主要危險(xiǎn)因素或≥2個(gè)次要危險(xiǎn)因素[12]。基線時(shí)，患者距離上次心肌梗死或卒中的中位時(shí)間3.2～3.4年。兩組患者的LDL-C水平均為2.38 mg/dL，使用高強(qiáng)度和中等強(qiáng)度他汀類藥物治療的患者比例分別為69.3%和30.4%。將患者隨機(jī)分配到依洛尤單抗組（140 mg，每2周1次或420 mg，每月1次）或安慰劑組。中位隨訪2.2年。結(jié)果顯示，依洛尤單抗組的主要終點(diǎn)心血管死亡、心肌梗死、卒中、因不穩(wěn)定性心絞痛住院或冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率比安慰劑組降低了15%（HR0.85，95%CI0.79～0.92，P＜0.001），次要終點(diǎn)心血管死亡、心肌梗死和卒中的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率比安慰劑組降低20%（HR0.80，95%CI0.73～0.88，P＜0.001）。同時(shí)，依洛尤單抗治療使患者的心肌梗死相對危險(xiǎn)顯著降低達(dá)27%，卒中相對危險(xiǎn)顯著降低21%（其中缺血性卒中相對危險(xiǎn)顯著降低達(dá)25%），冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的相對危險(xiǎn)降低22%，但對因不穩(wěn)定性心絞痛住院、心血管死亡或因心功能能衰竭加重住院、任何原因?qū)е碌乃劳鰺o明顯影響。在FOURIER研究的卒中亞組中，對既往有卒中病史的5337例患者和無卒中病史的22 227例患者進(jìn)行分析[22]?；颊呋€LDL-C水平分別為2.52 mmol/L和2.53 mmol/L，從發(fā)生卒中事件至隨機(jī)分組的時(shí)間＜1年的比例分別為27%和26%。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，依洛尤單抗治療可以顯著降低非出血性卒中患者的主要終點(diǎn)事件相對危險(xiǎn)達(dá)15%（13.9%vs14.6%，HR0.85，95%CI0.72～1.00，P=0.047），但對患者的心血管死亡、卒中復(fù)發(fā)無明顯影響。急性冠狀動(dòng)脈綜合征應(yīng)用阿利西尤單抗心血管預(yù)后評價(jià)（Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab，ODYSSEY OUTCOMES）研究是阿利西尤單抗對急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者心血管結(jié)局的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，共納入18 924例≥40歲的隨機(jī)化前1～12個(gè)月因ACS住院（中位時(shí)間為2.6個(gè)月），LDL-C≥1.8 mmol/L，非HDL-C≥2.6 mmol/L或載脂蛋白B≥80 mg/dL，且正在接受高強(qiáng)度或最大耐受劑量他汀類治療的患者[13]。兩組患者的LDL-C水平均為2.38 mmol/L，88.8%的患者接受每日阿托伐他汀40～80 mg或瑞舒伐他汀20～40 mg治療。將患者隨機(jī)分配到阿利西尤單抗（75 mg，每2周1次，皮下注射）治療組或匹配安慰劑組。中位隨訪2.8年。結(jié)果顯示，阿利西尤單抗治療組的主要療效終點(diǎn)——冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病死亡、非致死性心肌梗死、致死性或非致死性缺血性卒中或因不穩(wěn)定性心絞痛住院的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率比安慰劑組降低15%（9.5%vs11.1%，HR0.85，95%CI0.78～0.93，P＜0.001）。一項(xiàng)薈萃分析納入了54項(xiàng)PCSK9抑制劑干預(yù)性研究，共97 910例患者[23]。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，PCSK9抑制劑可以顯著降低主要心血管不良事件相對危險(xiǎn)達(dá)16%（HR0.84，95%CI0.79～0.89），非致死性心肌梗死相對危險(xiǎn)達(dá)17%（HR0.83，95%CI0.74～0.93），任何卒中相對危險(xiǎn)達(dá)25%（HR0.75，95%CI0.79～0.89）。

表1 中國卒中學(xué)會(huì)2017《指南制定指導(dǎo)手冊》中的推薦意見分類和證據(jù)等級

目前國際上多個(gè)指南共識對于PCSK9抑制劑的使用給予了推薦意見[24-26]。各指南共識對于推薦人群和起始治療閾值略有差別，但主要應(yīng)用人群包括ASCVD和家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H）。詳細(xì)推薦見表2。

表2 其他指南對PCSK9抑制劑的應(yīng)用推薦

2 推薦意見

（1）對于非心源性缺血性卒中患者，接受最優(yōu)劑量他汀和（或）依折麥布治療后，但LDL-C水平仍≥1.8 mmol/L，在充分討論凈效益、安全性和費(fèi)用后，可以聯(lián)合PCSK9抑制劑治療（Ⅱa類建議，B級證據(jù)）。

（2）對于缺血性卒中合并心肌梗死病史、癥狀性外周動(dòng)脈疾病、顱內(nèi)大動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄（狹窄率70%～99%）或合并多個(gè)危險(xiǎn)因素*的患者，考慮需要長期嚴(yán)格控制LDL-C水平＜1.8 mmol/L。對于這部分患者，當(dāng)接受最優(yōu)劑量他汀和（或）依折麥布治療后，LDL-C水平仍≥1.8 mmol/L，可積極啟用PCSK9抑制劑（Ⅱb類建議，B級證據(jù)）。

*危險(xiǎn)因素包括：年齡＞65歲、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)史或非心肌梗死以外的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療史、糖尿病、高血壓、慢性腎臟病、吸煙、缺血性卒中發(fā)生在半年內(nèi)。

（3）對于缺血性卒中合并FH，尤其是純合子型FH患者，當(dāng)接受最優(yōu)劑量他汀和依折麥布治療后，LDL-C水平仍≥1.8 mmol/L，可啟用PCSK9抑制劑（Ⅱb類建議，B級證據(jù)）。此外對于缺血性卒中患者，如果發(fā)現(xiàn)符合下列任意1項(xiàng)者要進(jìn)入FH的篩查流程：①早發(fā)ASCVD（男性＜55歲或女性＜65歲）；②成人血清LDL-C≥3.8 m mol/L，兒童血清LDL-C≥2.9 mmol/L，且能除外繼發(fā)性高脂血癥者；③有皮膚/腱黃素瘤或脂性角膜弓（＜45歲）；④一級親屬中有上述3種情況。

3 展望

降脂治療對于缺血性卒中的預(yù)后管理至關(guān)重要，而目前針對這一領(lǐng)域的研究結(jié)果依舊是有限的。缺血性卒中病因復(fù)雜，血脂在不同卒中亞型的發(fā)生發(fā)展中所起作用可能存在差別，不同卒中亞型降脂治療后獲益也可能不同。目前尚無大規(guī)模干預(yù)性研究探討強(qiáng)化降脂對卒中急性期的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，而對于降脂目標(biāo)及長期血脂管理亦無研究證據(jù)。此外，目前主要的研究均是針對他汀類降脂藥物，而非他汀類降脂治療藥物或聯(lián)合治療在缺血性卒中二級預(yù)防中的作用仍存在大量空白。

PCSK9抑制劑作為一種新型降脂藥物，通過降低缺血性卒中患者LDL-C水平從而降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)，目前已得到初步驗(yàn)證，但未來仍需更多高質(zhì)量研究進(jìn)一步探索PCSK9抑制劑對缺血性卒中的有效性及安全性。尤其是針對缺血性卒中的病因多樣性及不同的卒中亞型、高危人群等做進(jìn)一步的探索，例如合并顱內(nèi)外大動(dòng)脈狹窄、不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊或動(dòng)脈到動(dòng)脈栓塞的患者。在使用時(shí)機(jī)方面，應(yīng)全面評估缺血性卒中急性期的有效性及安全性。目前有關(guān)中國卒中患者的相關(guān)研究較少，終點(diǎn)結(jié)局事件主要為復(fù)合終點(diǎn)，未以卒中復(fù)發(fā)、神經(jīng)功能預(yù)后等作為主要終點(diǎn)，未來需獲得更多中國人群數(shù)據(jù)。PCSK9抑制劑的誕生為臨床醫(yī)師與患者提供了新的降脂選擇，希望未來有更多的研究去進(jìn)一步探索PCSK9抑制劑在缺血性卒中中的應(yīng)用。

執(zhí)筆作者：

李子孝，徐安定，劉麗萍，陳康寧

指南討論組專家名單（按姓氏拼音排列）：

陳會(huì)生 中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院

陳康寧 重慶陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院

董 強(qiáng) 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院

韓 翔 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院

何 俐 四川大學(xué)華西醫(yī)院

胡 波 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院

黃立安 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院

李子孝 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院

劉麗萍 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院

樓 敏 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院

羅本燕 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院

施 炯 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院

唐北沙 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院

王 檸 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

王伊龍 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院

王擁軍 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院

徐安定 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院

徐 運(yùn) 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院

許予明 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院

楊 弋 吉林大學(xué)第一醫(yī)院

趙 鋼 空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院

趙性泉 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院

周盛年 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院