氯胺酮

辛西婭·孔斯 羅伯特·蘭格內(nèi)斯

約翰·曼恩在其哥倫比亞大學(xué)的辦公室內(nèi)

| 派對(duì)毒品成為救命之藥 |

喬·賴特毫不懷疑是氯胺酮（俗稱“k粉”）救了他的命。賴特今年34歲，是一名中學(xué)教師，每天都會(huì)坐在打字機(jī)前寫詩，可他多年來飽受自殺沖動(dòng)的困擾。在紐約州史泰登島讀中學(xué)時(shí)，他的頭腦中就萌生了這種念頭，讀大一時(shí)變得更加強(qiáng)烈。“這是一種內(nèi)心獨(dú)白，不斷跟自己強(qiáng)調(diào)人活著其實(shí)毫無意義?！彼f，“那種感覺就像是你被自己的大腦伏擊了一樣?！?/p>

大學(xué)二年級(jí)之后的那個(gè)暑假，他第一次試圖自殺。當(dāng)時(shí)，他吞下了整整一瓶安眠藥。這些年來，他一直在服用百憂解、左洛復(fù)、安非他酮及其他抗抑郁藥，但自殺的念頭從未完全消除。他曾用卷筆刀片割傷自己的胳膊和腿，有時(shí)還用煙頭燙自己。

2016年，賴特決定再試一次。這次他混合了幾種藥物并磨成粉末，正當(dāng)他準(zhǔn)備將這些粉末倒進(jìn)水里喝下去時(shí)，他的寵物狗突然跳到了他的大腿上，讓他幡然醒悟過來。震驚之余，他決定改變這種狀態(tài)，想辦法自救，并開始搜索這方面的信息。偶然間，他發(fā)現(xiàn)了哥倫比亞大學(xué)一項(xiàng)用藥物治療嚴(yán)重抑郁和自殺傾向的研究，就是注射氯胺酮——一種有著數(shù)十年歷史的麻醉劑，同時(shí)也是一種聲名狼藉的派對(duì)毒品。

他第一次，也是唯一一次注射氯胺酮的感覺如同做夢(mèng)一般：有點(diǎn)奇怪，而且精神愉悅。他幾乎立刻就對(duì)生活充滿了希望，變得更愿意接受治療。不出一年，他結(jié)婚了。如今他表示，負(fù)面情緒已經(jīng)遠(yuǎn)離了他而且可以控制，自殺的念頭基本上已經(jīng)消失?！叭绻麄兪孪雀嬖V我這種療法將會(huì)對(duì)我產(chǎn)生多大的影響，我絕對(duì)不會(huì)相信。它還沒被批準(zhǔn)用于治療具有自殺傾向的患者，這不合常理?！辟囂卣f。

沒有獲批的理由并不完全是醫(yī)療原因。在過去30年，制藥公司對(duì)至少10種用于治療嚴(yán)重經(jīng)前綜合征（PMS）、社交焦慮障礙和多種其他疾病的抗抑郁藥進(jìn)行了數(shù)百次試驗(yàn)。他們幾乎從未做過的一件事就是在處于自殺邊緣的重癥患者身上測(cè)試這些藥物，其中有出于倫理道德方面的考慮：醫(yī)生不想給打算自殺的人提供安慰劑;也有出于聲譽(yù)方面的考慮：如果有患者在藥物試驗(yàn)過程中自殺，會(huì)影響該藥物的銷售前景。

在自殺現(xiàn)象層出不窮的美國(guó)，這種風(fēng)險(xiǎn)收益計(jì)算發(fā)生了變化。從1999年到2016年，自殺率上升了30%，如今已是導(dǎo)致10到34歲人口死亡的第二大原因，僅次于交通事故——而全球趨勢(shì)正好相反：自殺率正在下降。財(cái)富差距日益擴(kuò)大、退伍軍人遭受戰(zhàn)爭(zhēng)創(chuàng)傷、阿片類藥物危機(jī)以及易于獲得槍支——這些都被認(rèn)為是導(dǎo)致美國(guó)自殺率上升的原因，而且這些問題都沒有得到突破性的緩解。

但對(duì)于治療自殺傾向的方法終于有了嚴(yán)肅的探索，其核心就是氯胺酮，而且至關(guān)重要的是，制藥行業(yè)現(xiàn)在看到了出路。首款基于氯胺酮的藥物來自強(qiáng)生公司，該藥物可能獲批成為難治型抑郁癥的治療藥物，并在兩年之內(nèi)獲批用于緩解自殺念頭。在研制針對(duì)自殺傾向的速效抗抑郁藥方面，艾爾建公司也不甘落后。如此種種，構(gòu)成了科研領(lǐng)域近年來最具希望的篇章之一。

| 藥效好到令人難以置信 |

紐約西奈山醫(yī)學(xué)院院長(zhǎng)丹尼斯·查尼的辦公室里擺放著很多家人照片、證書以及在長(zhǎng)期科研生涯中獲得的獎(jiǎng)項(xiàng)。其中，墻上掛著的一件東西與眾不同：治療自殺傾向的氯胺酮鼻噴劑的專利證書。從某種意義上來說，這種藥物的開發(fā)過程也是查尼職業(yè)生涯的寫照。

“如果我們沒有進(jìn)行更深入的研究，就會(huì)完全錯(cuò)過氯胺酮的抗抑郁效果?！?/blockquote>

20世紀(jì)90年代，查尼是一位精神病學(xué)教授，在耶魯大學(xué)指導(dǎo)當(dāng)時(shí)的副教授約翰·克里斯塔爾，并試圖弄清楚血清素缺乏對(duì)抑郁癥的發(fā)病有何影響。在當(dāng)時(shí)，研究抑郁癥都是圍繞著血清素進(jìn)行的。1987年獲批的百憂解是第一種選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI），它開創(chuàng)了一個(gè)被業(yè)內(nèi)人士稱為“跟風(fēng)藥物”研發(fā)的時(shí)代，這種研究旨在改良現(xiàn)有藥物，而非開發(fā)新藥。在這個(gè)狹窄的領(lǐng)域里，制藥公司接二連三地推出重磅產(chǎn)品。

查尼在西奈山醫(yī)學(xué)院的辦公室內(nèi)

查尼是一位抑郁癥專家，克里斯塔爾對(duì)研究精神分裂癥感興趣。好奇心把他們引向了同一個(gè)目標(biāo)：谷氨酸系統(tǒng)。該系統(tǒng)是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可以幫助腦細(xì)胞進(jìn)行交流。它被認(rèn)為對(duì)學(xué)習(xí)和記憶的形成至關(guān)重要，克里斯塔爾則稱其為“高階大腦主要的信息高速公路”。他和查尼已在利用氯胺酮暫時(shí)制造出類似精神分裂的癥狀，以便更好地理解谷氨酸在該癥狀當(dāng)中扮演的角色。20世紀(jì)90年代中期，二人決定在9位患者（最終有兩人退出）身上進(jìn)行一次單劑量氯胺酮試驗(yàn)，從而觀察抑郁癥患者對(duì)這種藥物會(huì)產(chǎn)生何種反應(yīng)，試驗(yàn)地點(diǎn)選定在康涅狄格州西黑文市的耶魯大學(xué)附屬機(jī)構(gòu)——康涅狄格州老兵醫(yī)院。

氯胺酮在麻醉學(xué)領(lǐng)域之外的名氣——如果有的話，真可謂臭名昭著。街頭吸毒者有時(shí)吸食的劑量足以讓他們陷入所謂的“K洞”，在這種狀態(tài)下，他們無法與外界互動(dòng)。一天當(dāng)中，這種純粹是為了自嗨而服用的劑量或許百倍于查尼和克里斯塔爾打算給患者使用的劑量。盡管如此，他們還是決定對(duì)患者進(jìn)行72小時(shí)監(jiān)測(cè)，遠(yuǎn)超氯胺酮會(huì)對(duì)行為產(chǎn)生明顯影響的兩小時(shí)時(shí)長(zhǎng)，這么做只是為了不錯(cuò)過任何可能出現(xiàn)的消極作用。

施藥4小時(shí)后，研究人員對(duì)患者做檢查，發(fā)現(xiàn)了意想不到的情況。查尼說：“讓我們驚訝的是，患者開始表示他們感到好一些了，他們?cè)趲讉€(gè)小時(shí)之內(nèi)就有好轉(zhuǎn)了?！边@可是前所未聞的。要知道抗抑郁藥要過數(shù)周乃至數(shù)月時(shí)間才能起效，而且藥物在大約1/3患者身上不能表現(xiàn)出足夠的療效?！拔覀兏械秸痼@，把這個(gè)研究結(jié)果壓了好幾年都沒有發(fā)表?！比缃褚咽且敶髮W(xué)精神病學(xué)系主任的克里斯塔爾說。

當(dāng)查尼和克里斯塔爾最終在2000年發(fā)表他們的研究結(jié)果時(shí)，幾乎沒有引起任何人的注意?；蛟S是因?yàn)樵囼?yàn)的規(guī)模太小，結(jié)果又太理想，以至于看上去不像是真的;或許和氯胺酮作為非法藥品的不佳名聲有關(guān);又或許是因?yàn)楦弊饔?，這方面總是存在問題：氯胺酮會(huì)讓患者陷入精神游離狀態(tài)，即患者感覺自己的意識(shí)和身體是分離的。

不過，所有這些因素或許都不如赤裸裸的經(jīng)濟(jì)現(xiàn)實(shí)來得重要，制藥行業(yè)才不會(huì)投入數(shù)億美元，對(duì)像氯胺酮這樣一種又老舊又便宜的藥品大張旗鼓地進(jìn)行研究。1970年，氯胺酮在美國(guó)獲批上市，而研發(fā)它的最初目的只是將其作為麻醉劑苯環(huán)利定（更為人熟知的名字是PCP或天使粉）的一種更安全的替代品。

開發(fā)一種早就失去專利保護(hù)的藥物鮮少能帶來利潤(rùn)，即使科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種全新的用途?？刹恢獮楹危幢惚池?fù)著所有這些包袱，對(duì)氯胺酮的研究依然取得了進(jìn)展。這項(xiàng)在當(dāng)時(shí)幾乎不打算發(fā)表的小型研究，如今已被引用了2000多次。

| 自殺者的大腦與眾不同 |

在醫(yī)學(xué)中，自殺被描述為是由一系列精神障礙和艱難情況所引發(fā)的結(jié)果——這種悲劇可能存在很多根源。嚴(yán)重抑郁癥、雙相情感障礙和精神分裂癥等疾病都是已知的風(fēng)險(xiǎn)因素。童年創(chuàng)傷或遭受虐待可能也是一個(gè)誘因，或許還包括遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。

通過這些事實(shí)，生于澳大利亞、擁有神經(jīng)化學(xué)博士學(xué)位的精神病專家約翰·曼恩取得了飛躍性進(jìn)展。他提出這樣一種假設(shè)：如果自殺有很多誘因，那么所有傾向于自殺的大腦可能具有某些共同特征。此后，他做了一些最引人關(guān)注的工作來闡釋研究人員所謂的自殺生物學(xué)。這個(gè)說法本身就代表了一種大膽的想法——除了抑郁癥或其他精神疾病，還有一種潛在的、生理上的自殺敏感。

1978年，曼恩移居紐約。到了1982年，他在康奈爾大學(xué)開始收集自殺者的大腦。他招募了維多利亞·阿朗戈，現(xiàn)在是自殺生物學(xué)領(lǐng)域首屈一指的專家。在當(dāng)時(shí)，研究死者腦組織的做法已經(jīng)不流行了，而曼恩想要重啟這方面的研究。

他們先是把這項(xiàng)工作和收集的大腦帶到匹茲堡大學(xué)，然后在1994年又帶到哥倫比亞大學(xué)。現(xiàn)在他們已經(jīng)收集了大約1000顆人類大腦——其中一些來自于自殺者，另外的大腦則作為對(duì)比物——整齊地?cái)[放在大約零下80攝氏度的冰柜里。

20世紀(jì)90年代初期，曼恩和阿朗戈發(fā)現(xiàn)，自殺的抑郁癥患者大腦某些區(qū)域的血清素有微妙變化。曼恩還記得他和阿朗戈及神經(jīng)生理學(xué)家馬克·安德伍德坐在一起，分析這些受到缺陷影響的大腦區(qū)域。安德伍德是阿朗戈的丈夫，也是她的長(zhǎng)期研究伙伴。他們耗費(fèi)心血，想要揭開自殺者大腦中的秘密，卻收效甚微，直到有一天才恍然大悟：這和一項(xiàng)著名的精神病學(xué)案例研究中所描述的大腦區(qū)域是一樣的。

1848年，一位名叫菲尼亞斯·蓋奇的美國(guó)鐵路工人在裝填炸藥時(shí)，因炸藥提前爆炸，他的頭蓋骨被一根長(zhǎng)約1.1米的鐵夯刺穿。雖然僥幸活了下來，但蓋奇的性格發(fā)生了永久性的改變。在一篇論文中，醫(yī)生寫道，蓋奇的“動(dòng)物習(xí)性”顯露出來，還用“最粗俗的褻瀆之語”來說話?，F(xiàn)代研究表明，這根鐵夯破壞了大腦中涉及抑制功能的關(guān)鍵區(qū)域——和自殺的抑郁癥患者發(fā)生改變的大腦區(qū)域一樣。

對(duì)于曼恩和阿朗戈團(tuán)隊(duì)來說，這揭示了這樣一個(gè)情況：有自殺傾向的患者和正常人的大腦差異在解剖學(xué)上很重要。

“大多數(shù)人會(huì)抑制自殺傾向。他們會(huì)找到一個(gè)不去自殺的理由?！卑驳挛榈卤硎荆欢捎诖竽X中的某些區(qū)域發(fā)生了微妙變化，有自殺傾向的人“找不到不去自殺的理由”。

大約8年前，曼恩看到氯胺酮研究在科學(xué)界的其他領(lǐng)域突飛猛進(jìn)，就把這種藥物納入了自己的工作當(dāng)中。在一次試驗(yàn)中，他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，和對(duì)照藥物相比，氯胺酮療法可在24小時(shí)內(nèi)更有效地減輕自殺念頭。至為關(guān)鍵的是，他們還發(fā)現(xiàn)，氯胺酮的抗自殺效果在某種程度上獨(dú)立于該藥的抗抑郁效果，這幫助支持了他們的論點(diǎn)：自殺沖動(dòng)并非是抑郁癥的必然副產(chǎn)品。正是由曼恩的同事邁克爾·格魯內(nèi)鮑姆領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)研究，讓喬·賴特成為氯胺酮療法的信徒。

| 被重新納入商業(yè)藥物研發(fā)領(lǐng)域 |

2000年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）聘請(qǐng)查尼主持情緒障礙和實(shí)驗(yàn)藥物兩項(xiàng)研究。對(duì)他來說，這是推進(jìn)氯胺酮研究的完美場(chǎng)所。在這里，他復(fù)制了和同事們?cè)谝敶髮W(xué)的研究成果。在2016年發(fā)表的一項(xiàng)研究中，NIH的一個(gè)小組發(fā)現(xiàn)，病人在接受單一劑量的氯胺酮用藥兩小時(shí)之內(nèi)，產(chǎn)生了“強(qiáng)烈且迅速的抗抑郁效果”。負(fù)責(zé)這項(xiàng)研究的是研究員小卡洛斯·薩拉特，他目前在NIH負(fù)責(zé)氯胺酮和自殺方面的研究?！拔覀兒?jiǎn)直不敢相信這個(gè)結(jié)果?！彼_拉特說。

曼恩收集的部分大腦

2009年在西奈山開展的一項(xiàng)研究顯示，難治性抑郁癥患者的自殺念頭在施藥后24小時(shí)之內(nèi)大幅度消退。第二年，薩拉特團(tuán)隊(duì)的研究則顯示，這種藥在40分鐘之內(nèi)就能發(fā)揮抗自殺效果。

最終，氯胺酮被重新納入商業(yè)藥物研發(fā)領(lǐng)域。2009年，強(qiáng)生公司挖走了NIH杰出的氯胺酮研究員侯賽尼·曼吉，讓他負(fù)責(zé)公司的神經(jīng)科學(xué)部門。在挖角時(shí)，強(qiáng)生公司沒有明確提出讓他將氯胺酮開發(fā)成一種新藥，但在上任幾年之后，曼吉決定介入這個(gè)領(lǐng)域。這一次是鼻噴劑形式的艾氯胺酮——氯胺酮的化學(xué)近親。這種藥將被允許專利保護(hù)。而且這種鼻噴劑消除了靜脈注射給藥可能帶來的問題。首先一條就是，精神科醫(yī)生通常不具備在辦公室管理靜脈注射藥物的條件。

自殺生物學(xué)領(lǐng)域首屈一指的專家維多利亞·阿朗戈

科研的車輪緩慢轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)，一些醫(yī)生——主要是精神科醫(yī)生和麻醉師——已經(jīng)在采取行動(dòng)了。大約是在2012年，他們開始創(chuàng)辦氯胺酮診所。如今美國(guó)的幾個(gè)主要大都會(huì)區(qū)已經(jīng)涌現(xiàn)出數(shù)十家這樣的診所。醫(yī)療保險(xiǎn)通常不會(huì)涵蓋這個(gè)領(lǐng)域，但在這些診所，人們可以支付大約500美元注射這種藥物。

2018年9月，美國(guó)氯胺酮醫(yī)師協(xié)會(huì)召開了第一次關(guān)于氯胺酮非傳統(tǒng)用法的醫(yī)學(xué)會(huì)議。

“你們真的是在救死扶傷??！”在奧斯汀一間大約坐了100人的會(huì)議室里，從麻醉師轉(zhuǎn)做氯胺酮供應(yīng)商的史蒂文·曼德爾如此說道。這些人大部分是醫(yī)生和護(hù)士，他們聚集在這里，聆聽曼德爾及其他早期采用者暢談他們?nèi)绾问褂眠@種藥物。發(fā)言者在講到該藥效果的一些逸聞趣事時(shí)，時(shí)不時(shí)被聽眾的陣陣喝彩聲打斷。

| 或?qū)①u得很貴 |

還有一些問題需要處理。2017年刊登在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志：精神病學(xué)分冊(cè)》上的一份共識(shí)聲明稱，關(guān)于氯胺酮的用法，“迫切需要一些指導(dǎo)”。作者特別擔(dān)心的是，關(guān)于情緒障礙癥患者長(zhǎng)期使用該藥物的安全性問題缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，并指出，醫(yī)學(xué)界對(duì)其長(zhǎng)期影響的認(rèn)識(shí)存在“巨大分歧”。

在當(dāng)下，試圖自殺的病人常常在入院幾天之后就能出院，從而造成一種風(fēng)險(xiǎn)局面：或許還未完全恢復(fù)的患者帶著一堆抗抑郁藥回家，這些藥物即便管用，可能也要耗時(shí)數(shù)周才能提振患者情緒。

一家氯胺酮診所則是這種危險(xiǎn)境況的解決之道，前提是你負(fù)擔(dān)得起費(fèi)用。對(duì)于緬因州飽受雙相情感障礙痛苦的53歲居民丹娜·曼寧來說，500美元是不能承受之重。她說：“我每天都想死了算了?！?blockquote>

“這就好比你肩扛50磅重?fù)?dān)，氯胺酮幫你卸掉了40磅。”

曼寧曾在2013年過量混合服用阿普唑侖和百憂解等藥物自殺。在那之后，她嘗試了幾乎每一種獲準(zhǔn)上市治療雙相情感障礙的藥物，但沒有任何一種藥物能夠抑制情緒波動(dòng)。2010年，抑郁癥氣勢(shì)洶洶地卷土重來，讓她幾乎不能起床，不得不辭去病案專家的工作。電休克療法是對(duì)藥物沒有反應(yīng)的抑郁癥患者的最后一道防線，可此法在她身上也不起作用。

最終，她的精神病醫(yī)生在翻遍各種醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)之后，建議她嘗試氯胺酮。醫(yī)生甚至幫她從州醫(yī)療補(bǔ)助計(jì)劃里報(bào)銷診療費(fèi)用。她一共接受了4次注射，每周一次，然后就搬到了賓夕法尼亞州，這里有更多的家庭成員可以就近照顧她。

曼寧表示，在接受氯胺酮治療之后的最初幾周，是15年來“我唯一可以說自己感覺正常的時(shí)候”?！斑@就好比你肩扛50磅重?fù)?dān)，氯胺酮幫你卸掉了40磅。”

如今曼寧又回到了緬因州，抑郁癥也復(fù)發(fā)了。她現(xiàn)在的醫(yī)療保險(xiǎn)不能報(bào)銷氯胺酮。她每個(gè)月靠著1300美元的殘障補(bǔ)助金生活?！懊髅髦涝撛趺粗?，我卻不能接受治療。單用‘沮喪一詞遠(yuǎn)不足以形容這種感受。”她說。

在科學(xué)家看來，氯胺酮是一種“臟藥”——它可以同時(shí)影響大腦中的許多通路和系統(tǒng)，因此很難找出它在用藥后見效的患者身上的確切工作原理。這也是研究人員繼續(xù)尋找這種藥物更好版本的一個(gè)原因。當(dāng)然，另一個(gè)原因是，新版本可以獲得專利。如果強(qiáng)生公司的艾氯胺酮打入市場(chǎng)，氯胺酮研究領(lǐng)域的先驅(qū)和他們所在的研究機(jī)構(gòu)將從中獲益。在查尼辦公室的專利證書上可以看到3個(gè)名字：耶魯大學(xué)的克里斯塔爾、NIH的薩拉特和西奈山醫(yī)學(xué)院的查尼，他們都能從這種藥物的銷售收入中獲取專利費(fèi)。強(qiáng)生公司沒有就該藥的可能定價(jià)發(fā)表過任何評(píng)論，但人們有充分理由相信，這一自百憂解問世以來抗抑郁藥史上最重大的突破將賣得很貴。

氯胺酮和其近親艾氯胺酮究竟是怎樣起作用的，這一點(diǎn)仍是人們激辯的主題。從本質(zhì)上看，這些藥物似乎給那些因壓力和抑郁而受損的大腦提供了一個(gè)快速的分子復(fù)位按鈕。氯胺酮和艾氯胺酮都會(huì)釋放出谷氨酸鹽。反過來，這種物質(zhì)可能會(huì)刺激某些大腦區(qū)域的突觸或神經(jīng)連結(jié)的增長(zhǎng)，這些大腦區(qū)域可能在情緒及感知快樂的能力方面發(fā)揮著作用?；蛟S，這種藥物是通過增強(qiáng)那些腦回路來阻止自殺，同時(shí)重建必要的抑制功能，讓人們打消自殺念頭。

可在阿片類藥物危機(jī)發(fā)生后，人們最大的憂慮也許就是，對(duì)氯胺酮類藥物的使用過于放松控制，可能會(huì)導(dǎo)致一場(chǎng)新的藥品濫用危機(jī)。這也是華爾街的分析師們對(duì)艾爾建公司的速效抗抑郁藥rapastinel熱烈期盼的原因所在，該藥在試驗(yàn)方面還落后于艾氯胺酮大約一年時(shí)間。研究人員表示，這種藥可能和氯胺酮一樣，作用于大腦中的同一個(gè)目標(biāo)，但其作用方式更加巧妙，或許可以避免精神游離的副作用以及被濫用的可能性。

“一旦在黑暗中發(fā)現(xiàn)了某種有用的東西，你就一定得弄清楚：你能把它變得更好、更快、更安全嗎？”艾爾建公司副總裁阿明·塞蓋迪說。

[譯自美國(guó)《彭博商業(yè)周刊》]

責(zé)任編輯：劉婷