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    聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子預(yù)防化療所致發(fā)熱性中性粒細(xì)胞缺乏癥的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估

    2022-06-23 10:03:42羅太敏那一凡
    關(guān)鍵詞:結(jié)果顯示粒細(xì)胞化療

    倪 倩,羅太敏,那一凡,李 婷,譚 玲

    (北京醫(yī)院藥學(xué)部,國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心,中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院,北京市藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京醫(yī)院),北京 100730)

    發(fā)熱性中性粒細(xì)胞缺乏癥(febrile neutropenia,F(xiàn)N)一般指由骨髓抑制性的化療引起伴隨發(fā)熱的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的不良反應(yīng)。腫瘤化療患者的FN發(fā)生率為25%~40%[1]。據(jù)報(bào)道,F(xiàn)N會(huì)引起腫瘤患者死亡率升高,導(dǎo)致其他疾病患病率升高,可能引起住院時(shí)間延長(zhǎng)[2]。由于FN患者可能需要住院注射抗菌藥物,同時(shí)間接醫(yī)療成本,包括務(wù)工費(fèi)、產(chǎn)生的交通費(fèi)、護(hù)理費(fèi)以及住院費(fèi)用都會(huì)增加[3]。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)為重組人粒細(xì)胞刺激因子(rhG-CSF)的長(zhǎng)效劑型,是在rhG-CSF的氨基酸序列末端共價(jià)結(jié)合聚乙二醇(PEG)而形成的。由于PEG-rhG-CSF的半衰期明顯延長(zhǎng),藥物的生物穩(wěn)定性增強(qiáng),不易被酶解,其免疫原性和抗原性降低,在臨床有很好的應(yīng)用前景[4]。目前,已有研究對(duì)PEG-rhG-CSF的臨床效果或經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行了分析,但尚未有研究對(duì)其有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性等進(jìn)行全面的評(píng)估。本研究采用快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(health technology assessment,HTA)方法,對(duì)PEG-rhG-CSF預(yù)防化療所致FN的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性開展進(jìn)一步的評(píng)估,為衛(wèi)生決策者及臨床實(shí)踐提供循證證據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

    1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn):研究類型為已公開發(fā)表的HTA報(bào)告、系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。研究對(duì)象為腫瘤化療患者,性別、年齡、腫瘤類型和發(fā)病時(shí)間不限。干預(yù)措施為使用PEG-rhG-CSF,劑量和療程不限。對(duì)照措施為安慰劑、其他陽(yáng)性對(duì)照藥干預(yù)。結(jié)局指標(biāo)中,主要有效性指標(biāo)包括不同周期FN發(fā)生率和FN恢復(fù)時(shí)間,次要有效性指標(biāo)包括不同周期Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間、Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率、中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)恢復(fù)時(shí)間;安全性指標(biāo)包括骨痛和骨骼肌痛的發(fā)生率;經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)包括增量成本-效果比。

    1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):重復(fù)報(bào)道的文獻(xiàn);研究類型不符的文獻(xiàn);數(shù)據(jù)缺乏或無(wú)法獲取足夠信息的文獻(xiàn)。

    1.2 文獻(xiàn)檢索策略

    系統(tǒng)檢索PubMed、Embase和the Cochrane Library等英文數(shù)據(jù)庫(kù),以及中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞包括“聚乙二醇重組人粒細(xì)胞刺激因子”“新瑞白”和“津優(yōu)力”;英文檢索詞包括“pegylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor”“pegfilgrastim”和“PEG-rhG-CSF”;進(jìn)行主題詞和自由詞檢索,并手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)。同時(shí),在線檢索國(guó)內(nèi)外HTA機(jī)構(gòu)官方網(wǎng)站,包括國(guó)際技術(shù)評(píng)估協(xié)會(huì)(ISTAHC)(http://www.istahc.org)、國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估網(wǎng)絡(luò)(INAHTA)(http://www.inahta.org)、美國(guó)衛(wèi)生保健與質(zhì)量研究局(AHRQ)(http://www.ahrq.gov)、加拿大藥物衛(wèi)生技術(shù)局(CADTH)(http://www.cadth.ca)、澳大利亞健康和福利研究院(AIHW)(http://www.aihw.gov.au)和英國(guó)國(guó)家卓遠(yuǎn)研究所(NICE)(http://www.nice.org.uk)等。檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021年2月28日。

    1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

    由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并提取數(shù)據(jù)。如遇不同意見,咨詢第3名評(píng)價(jià)者解決。按照設(shè)計(jì)的數(shù)據(jù)提取表,分別對(duì)納入研究進(jìn)行數(shù)據(jù)和信息提取,內(nèi)容包括研究的基本特征,如研究人群、樣本量、干預(yù)措施、對(duì)照措施和結(jié)局指標(biāo)。對(duì)于經(jīng)濟(jì)學(xué)研究,還應(yīng)提取研究方法和研究視角等信息。采用“A measurement tool to assess systematic reviews”(AMSTAR)量表[5]和“Consolidated health economic evaluation reporting standards”(CHEERS)量表[6]對(duì)納入的Meta分析和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究分別進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

    1.4 證據(jù)合成

    對(duì)于納入的HTA報(bào)告、Meta分析和經(jīng)濟(jì)學(xué)研究,根據(jù)納入研究的數(shù)據(jù)特征(患者信息、樣本量、治療措施及結(jié)局指標(biāo)等)進(jìn)行梳理和比較,綜合考慮樣本量、研究數(shù)量等因素,得出結(jié)果并進(jìn)行分析。

    2 結(jié)果

    2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

    檢索數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得文獻(xiàn)490篇(PubMed 23篇,Embase 44篇,the Cochrane Library 82篇,中國(guó)知網(wǎng)138篇,萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)164篇,維普數(shù)據(jù)庫(kù)39篇);去重后獲得文獻(xiàn)143篇;閱讀標(biāo)題和摘要,初篩后得到文獻(xiàn)44篇;進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩,最終納入Meta分析5篇、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究5篇,見圖1。納入的文獻(xiàn)總體質(zhì)量較好。

    圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Literature screening flow chart

    2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

    納入的5篇Meta分析[7-11]和5篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[12-16]的基本特征見表1—2。

    表1 納入的5篇Meta分析的基本特征Tab 1 General characteristics of 5 Meta-analyses

    表2 納入的5篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征Tab 2 General characteristics of five pharmacoeconomic assessments

    2.3 PEG-rhG-CSF預(yù)防化療所致FN的有效性

    5篇Meta分析[7-11]納入的均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究,涉及患者9 562例,包括實(shí)體瘤、淋巴瘤及其他腫瘤化療患者。

    2.3.1 第1周期FN發(fā)生率:(1)1篇Meta分析[10]納入647例腫瘤患者,結(jié)果顯示,PEG-rhG-CSF組患者FN發(fā)生率低于rhG-CSF組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(2)3篇Meta分析[7-8,11]共納入3 758例腫瘤患者,結(jié)果顯示,PEG-rhG-CSF組患者FN發(fā)生率低于rhG-CSF組,但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(3)1篇Meta分析[10]納入2 060例腫瘤患者,結(jié)果顯示,PEG-rhG-CSF組患者FN發(fā)生率低于安慰劑組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(4)Wang等[10]的另一項(xiàng)亞組分析納入306例腫瘤患者,結(jié)果顯示,PEG-rhG-CSF組患者FN發(fā)生率低于lipegfilgrastim(另一種長(zhǎng)效rhG-CSF)組,但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.3.2 多個(gè)化療周期FN發(fā)生率:(1)2篇Meta分析[9,11]共納入1 223例腫瘤患者,結(jié)果顯示,PEG-rhG-CSF組患者總FN發(fā)生率低于rhG-CSF組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(2)2篇Meta分析[7-8]共納入3 266例腫瘤患者,結(jié)果顯示,PEG-rhG-CSF組、rhG-CSF組患者的化療多周期后FN發(fā)生率均較低,兩組的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(3)1篇Meta分析[9]納入2 060例腫瘤患者,對(duì)照組為沒(méi)有使用rhG-CSF一線預(yù)防,可能使用PEG-rhG-CSF二線治療,PEG-rhG-CSF組患者FN發(fā)生率低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

    2.3.3 FN恢復(fù)時(shí)間:1篇Meta分析[8]納入2 517例腫瘤患者,結(jié)果顯示,PEG-rhG-CSF組患者FN恢復(fù)時(shí)間短于rhG-CSF組,但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.3.4 Ⅲ/Ⅳ或Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生情況(第1、2、3、4周期):(1)1篇Meta分析[8]納入2 517例腫瘤患者,結(jié)果顯示,第2周期,PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組患者Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均較低,兩組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);第1、3和4周期,PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組患者Ⅲ/Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均較低,兩組的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(2)2篇Meta分析[7,11]共納入1 366例腫瘤患者,結(jié)果顯示,PEG-rhG-CSF組與rhG-CSF組患者Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率(第1、2、3、4周期)均較低,兩組的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(3)2篇Meta分析[7-8]共納入3 266例腫瘤患者,結(jié)果顯示,PEG-rhG-CSF組患者Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間(第1、2、3、4周期)短于rhG-CSF相,但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(4)1篇Meta分析[11]納入617例腫瘤患者,結(jié)果顯示,PEG-rhG-CSF組患者中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)恢復(fù)時(shí)間不短于rhG-CSF組,差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.4 PEG-rhG-CSF預(yù)防化療所致FN的安全性

    3篇Meta分析[7-8,11]報(bào)告了骨痛或骨骼肌痛發(fā)生率,共納入3 758例腫瘤患者,結(jié)果顯示,與rhG-CSF組比較,PEG-rhG-CSF組患者骨痛或骨骼肌痛發(fā)生率較低,但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    2.5 PEG-rhG-CSF預(yù)防化療所致FN的經(jīng)濟(jì)性

    納入的5篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究[12-16]均對(duì)腫瘤患者預(yù)防中使用PEG-rhG-CSF進(jìn)行了成本-效果分析。(1)Miyake等[14]的研究結(jié)果顯示,乳腺癌患者第1周期化療后,與安慰劑比較,使用PEG-rhG-CSF明顯降低了由于FN產(chǎn)生的住院費(fèi)用和藥物費(fèi)用。(2)張永娜[12-13]通過(guò)成本-效果評(píng)價(jià),回顧性分析比較了PEG-rhG-CSF與rhG-CSF治療該醫(yī)療機(jī)構(gòu)惡性腫瘤化療所致骨髓抑制方面的經(jīng)濟(jì)性,結(jié)果顯示,在兩組方案臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)的基礎(chǔ)上,PEG-rhG-CSF方案的平均成本明顯高于rhG-CSF方案,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);增量成本-效果比為494.55元,即PEG-rhG-CSF組患者每多獲得1個(gè)單位的健康成本需多支付494.55元,因此認(rèn)為在治療惡性腫瘤化療所致骨髓抑制方面,與rhG-CSF比較,PEG-rhG-CSF不具有經(jīng)濟(jì)性。(3)2篇文獻(xiàn)[15-16]通過(guò)成本-效果評(píng)價(jià)PEG-rhG-CSF與rhG-CSF治療Ⅳ度骨髓抑制的腫瘤患者的經(jīng)濟(jì)性,結(jié)果顯示,PEG-rhG-CSF方案的平均成本明顯高于rhG-CSF方案,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示PEG-rhG-CSF治療Ⅳ度骨髓抑制的腫瘤患者不具有經(jīng)濟(jì)性。

    3 討論

    本研究的臨床證據(jù)顯示,PEG-rhG-CSF組患者化療第1周期或者多化療周期FN發(fā)生率低于rhG-CSF組,但差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論不穩(wěn)定;PEG-rhG-CSF組患者FN恢復(fù)時(shí)間短于rhG-CSF組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);安全性方面,PEG-rhG-CSF組患者骨痛或骨骼肌痛的發(fā)生率均低于rhG-CSF組,但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。西班牙一項(xiàng)多中心、回顧性、觀察性研究(LEARN研究)中,納入186例非骨髓瘤患者,預(yù)防用藥,結(jié)果顯示,與每日使用rhG-CSF(24%)比較,使用PEG-rhG-CSF的FN發(fā)生率(11%)低,這是第1篇證實(shí)了PEG-rhG-CSF較rhG-CSF有潛在臨床優(yōu)勢(shì)的研究[17]。Mitchell等[18]的系統(tǒng)綜述結(jié)果顯示,基于真實(shí)世界的有效性研究,PEG-rhG-CSF預(yù)防化療所致FN及相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)低于rhG-CSF組。Pfeil等[19]也報(bào)道,大量研究結(jié)果證明,與每日使用rhG-CSF,不使用預(yù)防用藥或使用安慰劑比較,PEG-rhG-CSF組患者化療所致中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率較低,F(xiàn)N發(fā)生率較低,住院率較低,抗菌藥物使用率較低,不良反應(yīng)發(fā)生率也較低。

    2017年,美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)發(fā)布的《NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南:骨髓生長(zhǎng)因子》中提到,在不同類型的腫瘤患者中,預(yù)防性使用PEG-rhG-CSF可以降低化療導(dǎo)致FN的發(fā)生率及嚴(yán)重度,縮短持續(xù)時(shí)間[20]?!锻椒呕熎陂g應(yīng)用聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子中國(guó)專家共識(shí)(2020版)》[21]和《聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子(PEG-rhG-CSF)臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》[22]中提到,應(yīng)用PEG-rhG-CSF預(yù)防化療所致FN,有助于降低中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率,縮短持續(xù)時(shí)間,保證治療的安全性和有效性。與安慰劑比較,PEG-rhG-CSF對(duì)于化療引起的FN具有明顯的治療優(yōu)勢(shì),但其與rhG-CSF比較的結(jié)論目前還不穩(wěn)定,還需要更多的臨床研究證實(shí);不同的腫瘤患者人群或者化療方案的差異是否影響PEG-rhG-CSF預(yù)防化療所致FN的療效,仍需臨床研究探索。

    經(jīng)濟(jì)性方面,除了日本的一項(xiàng)研究認(rèn)為PEG-rhG-CSF較安慰劑具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)之外,其余4項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究結(jié)果均不支持PEG-rhG-CSF較rhG-CSF更具有經(jīng)濟(jì)性。PEG-rhG-CSF在國(guó)內(nèi)的藥品價(jià)格變動(dòng)可能也會(huì)影響相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果,這方面也需要更多的研究為臨床決策提供依據(jù)。

    綜上所述,PEG-rhG-CSF在預(yù)防化療所致FN方面已具有一定的臨床地位,PEG-rhG-CSF在每個(gè)化療周期僅需用藥1次,在預(yù)防化療所致FN的療效和安全性方面都有一定的優(yōu)勢(shì),不劣于rhG-CSF,目前其臨床治療不具有經(jīng)濟(jì)性。仍需開展PEG-rhG-CSF預(yù)防化療所致FN的不同腫瘤、不同化療方案甚至不同人群特征的臨床研究和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究,完善PEG-rhG-CSF預(yù)防化療所致FN方面的HTA,豐富相關(guān)證據(jù),為臨床和其他決策者提供參考。

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