阿加曲班治療惡性腫瘤化療患者PICC置管術(shù)后靜脈血栓形成的臨床觀察

張美君 趙 鋼 于文慧 高 原

經(jīng)外周置入中心靜脈導管(peripherally inserted central catheters,PICC)，是經(jīng)肘部貴要靜脈、正中靜脈或頭靜脈穿刺，導管尖端達上腔靜脈的深靜脈置管技術(shù)。PICC置管術(shù)后形成相關(guān)上肢靜脈栓(upper extremity venous thromboembolism,UEVT)是指血管內(nèi)血凝塊形成或者血凝塊黏附于導管管壁，包括淺靜脈血栓(superficial venous thrombosis,SVT) 和深靜脈血栓(deep venous thrombosis,DVT)。研究報道顯示腫瘤患者尤其是惡性腫瘤PICC置管術(shù)后靜脈血栓的發(fā)生率較高，嚴重損害患者的生存率，增加了病死率。

資料與方法

1.一般資料:本研究納入的60例病例均為2013年1月～2018年10月于筆者醫(yī)院周圍血管科收治的腫瘤患者PICC置管術(shù)后靜脈血栓患者。

2.診斷標準[1]：患者穿刺側(cè)上肢出現(xiàn)腫脹、疼痛、皮溫升高、皮膚顏色發(fā)紺、瘀斑等癥狀的可疑相關(guān)性靜脈血栓患者，通過彩色多普勒超聲確診。超聲用于診斷靜脈血栓的形成，診斷標準為靜脈腔內(nèi)有血栓回聲，探頭加壓時靜脈不能被壓扁或部分壓扁，血栓部位無血流信號。

3.納入標準：①由筆者醫(yī)院2013年1月～2018年10月收治，病理確診為惡性腫瘤患者;②由專業(yè)的靜脈置管小組，行PICC置管；所有的置管患者，置管后均拍攝胸片，確定導管尖端位于T7或T8水平，即解剖學水平的上腔靜脈;③經(jīng)B型超聲確診上肢靜脈血栓形成;④知情同意，自愿參加，依從性良好者。

4.排除標準：①非腫瘤患者留置導管;②門診留置導管患者以及臨床基本資料缺失的患者。

5.脫落標準：①在試驗過程中突發(fā)不良的事故，產(chǎn)生了特殊的并發(fā)癥及生理問題，不能繼續(xù)接受試驗者;②試驗過程中存在各種突發(fā)的因素導致患者提前退出治療者;③臨床資料不全，有效性以及安全性受到影響者。

6.治療組治療：治療組即阿加曲班組: 將阿加曲班阿加曲班注射液(商品名：達貝)由天津藥物研究院藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)，規(guī)格20ml：10mg，產(chǎn)品批號：國藥準字H20050918，10mg加入生理鹽水250ml中靜脈滴注，3h滴完，每天1次，共7天；對照組即肝素組：依諾肝素(低分子肝素鈉注射液)，商品名為克賽，賽諾菲(北京)制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格 0.4ml，4000AxaIU，皮下注射，每天1次，共7天。

7.觀察指標：觀察患者治療前后血小板計數(shù)、活化部分凝血活酶時間、血漿凝血酶原時間、凝血酶時間、血漿D-二聚體、上肢周徑差的變化情況及治療前后血管再通情況。

8.療效判定標準：① 痊愈: 患側(cè)疼痛、腫脹完全消失，彩色超聲檢查證實示病變血管完全再通; ②顯效: 患側(cè)疼痛、腫脹基本消失，彩色超聲檢查證實病變血管聲有血流信號，輕度反流; ③有效: 患側(cè)疼痛、腫脹均減輕，彩色超聲檢查證實病變血管小部分再通; ④無效: 患側(cè)疼痛、腫脹未減輕，彩色超聲檢查證實無血流信號?？傆行?治愈+顯效+有效。

結(jié) 果

1.治療組與對照組一般情況比較:(1)兩組患者年齡、性別、病程比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表1。(2)腫瘤類型分布:腫瘤類型分布情況，治療組肺癌11例、胃癌6例、乳腺癌9例、結(jié)直腸癌3例、淋巴癌1例；對照組肺癌13例、胃癌4例、乳腺癌10例、結(jié)直腸癌1例、淋巴癌2例。(3)置管形成時間:患者置管形成時間比較，治療組1周10例、2周14例、3周6例；對照組1周9例、2周13例、3周8例。(4)Caprini評分[2]:兩組患者Caprini評分比較，治療組高危組Caprini評分(3～4分)2例、極高危組(5～7分)24例、極高危組(>7分)4例；對照組Caprini評分(3～4分)4例、極高危組(5～7分)19例、極高危組(>7分)7例。

表1 兩組患者年齡、性別、病程比較

2.臨床療效的比較:治療后治療組痊愈12例、顯效9例、有效7例、無效2例，總有效率93.33%。治療后對照組痊愈10例、顯效12例、有效5例、無效3例，總有效率90.00%。兩組之間臨床療效比較，治療組總有效率高于對照組，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 臨床療效比較[n(%)]

3.上肢周徑差比較:兩組患者治療前上肢周徑差比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者治療前后組內(nèi)上肢周徑差比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療后優(yōu)于治療前。治療后兩組患者組間上肢周徑差比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表3。

表3 治療前后上肢周徑差比較

與治療前比較，*P<0.05

4.指標變化：兩組患者治療前APTT、PT、DD、TT、PLT比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療組治療前后APTT、PT、DD比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療組治療前后TT、PLT比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對照組治療前后PT、DD、TT、PLT比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。對照組治療前后APTT比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組間PLT、DD比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后兩組患者組間APTT、PT、TT比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,表4)。

表4 治療前后指標變化比較

與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

討 論

靜脈血栓形成的因素包括靜脈壁的損傷、靜脈血流緩慢和血液高凝狀態(tài)[3]。血液高凝是引起靜脈血栓的主要因素。研究中發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤并發(fā)靜脈血栓的發(fā)生率占上肢深靜脈血栓的4%～10%[4]。惡性腫瘤表達組織因子、促凝素等可引起血小板聚集[5]。腫瘤患者化療期間PICC置管逐步普及，機械摩擦過程中置管后并發(fā)癥靜脈血栓發(fā)生率為27.35%[6]。腫瘤中乳腺癌的高發(fā)率久居不下，術(shù)后靜脈、淋巴水腫壓迫可導致壓迫上肢靜脈，增加了UEVT發(fā)生率。惡性腫瘤PICC置管術(shù)后靜脈血栓的發(fā)生率有所增高[4]。臨床上彩色多普勒超聲檢查，敏感度高、特異性強，作為首選檢查方法。

靜脈血栓的治療有溶栓、抗凝、手術(shù)取栓等方法。腫瘤患者溶栓的過程中，血栓可能包含癌栓，可能會加速了腫瘤的轉(zhuǎn)移[7]。目前首選治療方法以抗凝為主，延緩減少肺栓塞的致死率[8]。普通肝素或低分子肝素聯(lián)合華法林常應用于靜脈血栓的治療中，普通肝素藥代動力學不穩(wěn)定，容易引起血小板減少癥，有發(fā)生出血的危險[9]。低分子肝素鈉有降低血小板和纖維蛋白原的作用，臨床上常用于治療靜脈血栓的疾病[10]。阿加曲班作為新型凝血酶抑制劑，直接作用在凝血酶發(fā)揮有效作用，并且廣泛應用在歐美國家該類疾病的治療[11]。其抗血栓作用是通過抑制凝血酶催化或誘導的反應，包括血纖維蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集發(fā)揮其抗凝血作用[12]。阿加曲班出血發(fā)生率低、半衰期短、劑量可調(diào)節(jié)，因其分子量小，可進入血栓內(nèi)部，參與滅活與纖維蛋白結(jié)合后的凝血酶[13]。

本研究結(jié)果表明，治療組、對照組臨床總有效率分別為93.33%和90.00%。兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，阿加曲班和低分子肝素鈉均可有效治療惡性腫瘤化療患者PICC置管術(shù)后靜脈血栓形成，組間比較，血小板、D-二聚體治療組和對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，阿加曲班在治療劑量下，對血小板的功能影響小，不發(fā)生血小板減少癥。依諾肝素鈉作為低分子肝素的一種，抗凝活性低于普通肝素，但臨床上容易引起血小板下降，增加出血風險。D-二聚體的變化提示血液是否處于高凝狀態(tài)，阿加曲班半衰期短，作用快，D-二聚體變化有顯著意義。治療組阿加曲班PT、APTT變化低于正常范圍的兩倍，無嚴重出血反應風險。組間APTT、PT、TT比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

綜上所述，阿加曲班治療惡性腫瘤化療患者PICC置管術(shù)后靜脈血栓形成有效且安全，不會造成血小板計數(shù)的減少，降低了出血的風險[14]。由于實驗研究數(shù)量的限制，樣本數(shù)量較小，對機制的研究尚不明確，有待于進一步探索。