子宮腺肌病病灶切除術(shù)聯(lián)合曼月樂環(huán)及GnRH-a治療的比較研究

王笑妍 韓 旭

子宮腺肌病是指子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)異位生長于子宮肌層中，常伴周圍肌層細(xì)胞發(fā)生代償性肥大與增生，病灶呈局限性生長形成團(tuán)塊樣病灶，形成子宮腺肌瘤[1]。臨床特征包括逐漸加劇的進(jìn)行性痛經(jīng)、子宮體積增大、月經(jīng)量增多、月經(jīng)期延長等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致不孕，給患者的身心健康和生活質(zhì)量造成負(fù)面影響。子宮全切除術(shù)可達(dá)到根治目的，但近年來發(fā)病逐漸呈現(xiàn)年輕化的趨勢，對于年輕有生育要求而藥物治療無效者，子宮腺肌病病灶切除術(shù)可以有效緩解痛經(jīng)狀態(tài)、改善臨床癥狀，但有較高的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[2]。因此，為了既保留生育功能，又能有效緩解臨床癥狀，預(yù)防復(fù)發(fā),本研究旨在探討比較子宮腺肌病病灶切除術(shù)聯(lián)合曼月樂環(huán)及GnRH-a的臨床療效。

資料與方法

1.臨床資料:選取2015年6月～2017年6月于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院就診并予以腹腔鏡或開腹子宮腺肌病病灶切除術(shù)患者，總計(jì)78例，其中42例患者術(shù)前超聲和(或)盆腔磁共振檢查提示子宮腺肌瘤，36例患者術(shù)前超聲提示子宮肌瘤，術(shù)中發(fā)現(xiàn)系子宮腺肌瘤或子宮肌瘤合并子宮腺肌病，并經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：①堅(jiān)決要求保留子宮；②藥物治療無效；③有逐漸加劇的進(jìn)行性痛經(jīng)和(或)月經(jīng)量增多史；④2年內(nèi)無生育要求[3]?；颊吲懦龢?biāo)準(zhǔn)：①行宮腔鏡檢查或診斷性刮宮，有可疑宮腔占位，內(nèi)膜或?qū)m頸惡性病變者；②行常規(guī)術(shù)前檢查，有麻醉或手術(shù)禁忌證者；③有宮內(nèi)節(jié)育器放置禁忌證或激素類藥物治療禁忌證者；④有原發(fā)性痛經(jīng)史。所有患者均對治療方式表示知情同意并簽署知情同意書。

根據(jù)不同的治療方法，78例患者分為3組：有28例患者在子宮腺肌病病灶切除術(shù)后放置曼月樂環(huán)(LNG-IUS)并設(shè)置為曼月樂組；有25例患者在子宮腺肌病病灶切除術(shù)后應(yīng)用GnRH-a治療并設(shè)置為GnRH-a組；其余25例患者在子宮腺肌病病灶切除術(shù)后未進(jìn)行其他治療并設(shè)置為對照組。曼月樂組患者年齡為25～47歲，平均年齡35.6±4.5歲，平均病程28.6±13.5個(gè)月，平均經(jīng)期7.1±2.1天，平均月經(jīng)周期28.9±4.6天，平均術(shù)前子宮體積為142.7±31.3cm3；GnRH-a組患者年齡26～50歲，平均年齡34.7±4.8歲，平均病程29.5±11.8個(gè)月，平均經(jīng)期6.8±2.3天，平均月經(jīng)周期27.7±5.3天，平均術(shù)前子宮體積為139.3±32.5cm3；對照組患者年齡24～49歲，平均年齡34.2±5.3歲，平均病程30.2±12.9個(gè)月，平均經(jīng)期7.3±2.5天，平均月經(jīng)周期26.7±4.2天，平均術(shù)前子宮體積為140.8±31.8cm3。各組之間在年齡、病程、經(jīng)期、月經(jīng)周期和術(shù)前子宮體積方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.治療方法：所有患者均接受子宮腺肌病病灶切除術(shù)，手術(shù)方式包括腹腔鏡或開腹手術(shù)。腹腔鏡手術(shù)形成CO2氣腹后暴露子宮，予子宮肌層注射6U稀釋后的垂體后葉素，根據(jù)子宮形態(tài)、病灶位置及外凸情況選擇切口位置，單極電凝鉤切開子宮腺肌病病灶表面漿肌層組織，銳性切除病灶，依據(jù)周圍組織的彈性、血運(yùn)及質(zhì)地判斷病灶切除盡可能完整，電凝止血，可吸收線連續(xù)縫合創(chuàng)面并修復(fù)子宮，病理送檢；開腹手術(shù)暴露術(shù)野，子宮提出腹腔切口外，予子宮肌層注射6U稀釋后的垂體后葉素，逐層盡可能完整切除病灶，見創(chuàng)面組織彈性良好，子宮體積恢復(fù)正常，連續(xù)縫合切口并修復(fù)子宮，病理送檢[4，5]。在曼月樂組中于患者術(shù)后第1次月經(jīng)來潮的5天內(nèi)放置曼月樂環(huán)，且嚴(yán)格根據(jù)放置說明規(guī)范操作，術(shù)后常規(guī)預(yù)防感染。在GnRH-a組中患者于術(shù)后第1次月經(jīng)來潮的第1天進(jìn)行GnRH-a(醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑，商品名諾雷得Zoladex)3.6mg下腹壁皮下注射，后每間隔28天注射1次，用藥4個(gè)周期[6～8]。對照組患者術(shù)后不做其他治療及處理。

3.觀察指標(biāo)：所有患者術(shù)后隨訪2年，分別于術(shù)前、術(shù)后3、6、12、24個(gè)月記錄各組觀察指標(biāo)進(jìn)行評估，觀察指標(biāo)包括：(1)痛經(jīng)程度：使用視覺模擬評分法(VAS)：無痛經(jīng)，0分；輕度疼痛，1～3分；中度疼痛，4～6分；重度疼痛，7～9分；劇烈疼痛10分。(2)月經(jīng)量：囑患者使用同款衛(wèi)生巾記錄月經(jīng)失血量，采用PBAC評分法,總分>100分，則為經(jīng)量過多(>80ml)。(3)子宮體積：通過超聲檢查測得子宮3維空間中3個(gè)切面的直徑值為abc，運(yùn)用不規(guī)則橢球體積計(jì)算公式計(jì)算子宮體積(cm3)=abc×0.523。(4)CA125：采用放射免疫法測定。(5)復(fù)發(fā)率。

結(jié) 果

在術(shù)后3、6、12、24個(gè)月，各組患者的痛經(jīng)評分，月經(jīng)量PBAC評分和CA125水平均較術(shù)前有所下降，子宮體積明顯減?。恍g(shù)后6、12及24個(gè)月曼月樂組與GnRH-a組的痛經(jīng)評分、PBAC評分、子宮體積、CA125水平及復(fù)發(fā)率均低于對照組(P<0.05)，術(shù)后12、24個(gè)月曼月樂組的痛經(jīng)評分、PBAC評分及CA125水平低于GnRH-a組(P<0.05)，詳見表1～表4；曼月樂組復(fù)發(fā)率在術(shù)后24個(gè)月時(shí)低于GnRH-a組(P<0.05)，詳見表5。

表1 各組患者不同時(shí)期痛經(jīng)VAS評分比較(分，

與同時(shí)期對照組比較,*P<0.05;與同時(shí)期GnRH-a組比較,#P<0.05

表2 各組患者不同時(shí)期月經(jīng)量評分比較 (分，

與同時(shí)期對照組比較,*P<0.05;與同時(shí)期GnRH-a組比較,#P<0.05

表3 各組患者不同時(shí)期子宮體積比較

與同時(shí)期對照組比較,*P<0.05;與同時(shí)期GnRH-a組比較,#P<0.05

表4 各組患者不同時(shí)期CA125比較

與同時(shí)期對照組比較,*P<0.05;與同時(shí)期GnRH-a組比較,#P<0.05

表5 各組患者不同時(shí)期復(fù)發(fā)率比較[n(%)]

與同時(shí)期對照組比較,*P<0.05;與同時(shí)期GnRH-a組比較,#P<0.05

討 論

子宮腺肌病為子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)侵入子宮肌層，常合并子宮內(nèi)膜異位癥，雖然病因不同，但兩者都受雌激素調(diào)節(jié)[9,10]。子宮腺肌病臨床特征是痛經(jīng)逐漸惡化，月經(jīng)量增加和月經(jīng)期延長，甚至引起不孕。痛經(jīng)原因考慮可能由異位于肌層的子宮內(nèi)膜隨激素周期出血浸潤導(dǎo)致無菌性炎癥及病灶脹痛所致，月經(jīng)量增加和月經(jīng)期延長可能與子宮體積增加，異位內(nèi)膜侵及肌層引起出血量增加及卵巢功能異常有關(guān)。該疾病嚴(yán)重程度與體征不完全平行，目前臨床治療方案尚無定論，有效根治方法為子宮全切術(shù)，但較多年輕或有生育要求患者無法接受而選擇保子宮的治療方式，如高強(qiáng)度聚焦超聲(HIFU)、子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)、保守性病灶切除術(shù)及放置曼月樂環(huán)等[11]。HIFU作為一種新興治療方式尚未廣泛普及，對于有生育要求者，其治療后變性、壞死的病灶及術(shù)中可能引起的內(nèi)膜損傷對妊娠結(jié)局可能有不良影響，且無法行病理檢查排除惡性腫瘤可能。子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)治療子宮腺肌病經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥如影響卵巢供血、栓塞綜合征等，且術(shù)后易復(fù)發(fā)[12]。單純應(yīng)用曼月樂環(huán)對于子宮體積過大、月經(jīng)量較多患者效果欠佳，且易于脫落[13，14]。對于局限性子宮腺肌病，保守性病灶切除術(shù)對于去除病灶、病理確診、有效緩解臨床癥狀均能達(dá)到較為滿意效果，但因疾病特點(diǎn)存在病灶切除不徹底、易于復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)[15]。因此有必要術(shù)后聯(lián)合其他方式鞏固治療。

曼月樂環(huán)即左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)(LNG-IUS)，通過緩釋技術(shù)每24h在子宮內(nèi)釋放20μgLNG，經(jīng)內(nèi)膜基底毛細(xì)血管網(wǎng)迅速吸收，作用于子宮局部，僅10%釋放到血液循環(huán)中，具有不良反應(yīng)小、針對性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)[16]。最近有研究提出，絕經(jīng)期婦女激素替代療法(HRT) 中應(yīng)用孕激素可增加BMI<24.4kg/m2的女性發(fā)生乳腺癌的危險(xiǎn)，而曼月樂的局部作用機(jī)制則可避免口服孕激素引起的罹患乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)[17]。由LNG-IUS釋放的左炔諾孕酮具有抑制在位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的增殖且促進(jìn)其凋亡的功能，并使在位子宮內(nèi)膜及異位子宮內(nèi)膜出現(xiàn)一定程度的萎縮，內(nèi)膜厚度變薄，肥大的平滑肌纖維萎縮，從而減小子宮體積，減少月經(jīng)量，并遏制子宮腺肌病病灶的發(fā)展[18]。本研究表明，曼月樂環(huán)在局限性子宮腺肌病病灶切除術(shù)后的應(yīng)用具有明顯優(yōu)于單純手術(shù)的優(yōu)勢，術(shù)后24個(gè)月復(fù)發(fā)2例，復(fù)發(fā)率為7.14%，具有臨床應(yīng)用意義。

促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)可以占據(jù)垂體GnRH受體，并阻斷下丘腦-垂體-卵巢軸，抑制卵巢激素的分泌，雌二醇水平迅速下降，從而抑制雌激素敏感度子宮腺肌病病灶的發(fā)展。且有研究表明，GnRH受體在子宮腺肌病在位內(nèi)膜、異位內(nèi)膜中均有不同程度表達(dá)，并進(jìn)一步通過體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)GnRH-a可直接抑制子宮內(nèi)膜異位癥在位內(nèi)膜細(xì)胞增殖并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[19，20]。由此提出，GnRH-a 在子宮內(nèi)膜異位癥治療機(jī)制中至少有部分可與局部內(nèi)膜GnRH受體直接結(jié)合。GnRH-a可通過直接及間接的方式抑制子宮在位內(nèi)膜細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)在位及異位內(nèi)膜細(xì)胞凋亡，控制疾病發(fā)展并降低其向遠(yuǎn)處發(fā)展的可能，從而達(dá)到治療效果[21]。目前子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后應(yīng)用GnRH-a鞏固治療已廣泛應(yīng)用于臨床，GnRH-a對于子宮腺肌病也具有確切療效。隨著臨床上的逐漸應(yīng)用，GnRH-a不良反應(yīng)也受到關(guān)注，部分患者發(fā)生血栓、胸痛、體重增加，用藥初期“點(diǎn)火效應(yīng)”引起一過性癥狀加重，低雌激素狀態(tài)導(dǎo)致的圍絕經(jīng)期癥狀和骨質(zhì)疏松，甚至引起卵巢早衰等。對于低雌激素狀態(tài)引起的并發(fā)癥，“反向添加”理論提出，應(yīng)用GnRH-a期間補(bǔ)充少量雌激素、孕激素可起到一定程度的緩解作用，雌二醇水平平維持在110～165pmol/L 時(shí)，可緩解低雌激素癥狀且不影響復(fù)發(fā)率，但臨床上建議GnRH-a使用不宜超過6個(gè)月。

本研究顯示，子宮腺肌病病灶切除術(shù)聯(lián)合GnRH-a在術(shù)后6個(gè)月痛經(jīng)程度、月經(jīng)量、子宮體積、CA125及復(fù)發(fā)率等方面相較于單純手術(shù)具有明顯優(yōu)勢，而與術(shù)后聯(lián)合曼月樂環(huán)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后聯(lián)合曼月樂環(huán)在術(shù)后24個(gè)月各比較指標(biāo)均優(yōu)于術(shù)后聯(lián)合GnRH-a。綜上所述，子宮腺肌病病灶切除術(shù)術(shù)后聯(lián)合GnRH-a在抑制殘留病灶、預(yù)防復(fù)發(fā)方面可取得更令人滿意的近期效果，然而停藥后存在復(fù)發(fā)趨勢，可考慮放置曼月樂環(huán)以改善遠(yuǎn)期預(yù)后。本研究還存在不足之處，由于隨訪時(shí)間有限，未能獲取治療后有生育要求患者妊娠結(jié)局的數(shù)據(jù)，希望在今后對于有生育要求的子宮腺肌病患者的治療方案有待于進(jìn)一步研究。