椎管內(nèi)輔助右美托咪定對預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔麻醉剖宮產(chǎn)術(shù)后寒戰(zhàn)的Meta分析

湯冰冰 李亞鵬 陳 捷 劉功儉

寒戰(zhàn)是機體通過外周血管收縮和骨骼肌的非自主重復(fù)活動來維持體溫的生理反應(yīng)。據(jù)文獻報道，椎管內(nèi)麻醉的寒戰(zhàn)發(fā)生率高達29%～55%[1]。蛛網(wǎng)膜下腔麻醉(以下簡稱腰麻)作為剖宮產(chǎn)常用的麻醉方法之一，不僅抑制了強直收縮，損害了體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)，而且引起阻滯平面以下核心體溫的再分布，從而導(dǎo)致了患者的低體溫和寒戰(zhàn)[2]。近年來，關(guān)于有效預(yù)防和治療寒戰(zhàn)的方法中，除了術(shù)中應(yīng)用體溫保護外，藥物上主要是使用芬太尼、哌替定、可樂定、氯胺酮等，它們的作用機制尚不完全清楚，但主要認為是直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞阿片受體或通過激動K受體而發(fā)揮作用[3]。然而，這些藥物的使用由于其惡心、嘔吐、呼吸抑制、高血壓和心動過速等不良反應(yīng)而受到限制。

右美托咪定作為一種高選擇性α-2受體激動劑，不僅具有抗交感、鎮(zhèn)靜、遺忘、鎮(zhèn)痛作用，而且可以降低血管收縮和寒戰(zhàn)閾值[4，5]。目前國內(nèi)外許多臨床試驗已經(jīng)證實了全身麻醉或椎管內(nèi)麻醉圍術(shù)期靜脈應(yīng)用右旋美托咪定預(yù)防麻醉后寒戰(zhàn)的安全性和有效性，但臨床上對于剖宮產(chǎn)患者椎管內(nèi)輔助應(yīng)用右美托咪定仍然具有爭議，且尚無腰麻剖宮產(chǎn)椎管內(nèi)輔助應(yīng)用右美托咪定預(yù)防寒戰(zhàn)的臨床效果和安全性的系統(tǒng)評價[6]。因此，本研究通過檢索椎管內(nèi)輔助應(yīng)用右美托咪定預(yù)防腰麻后寒戰(zhàn)的隨機對照試驗，系統(tǒng)評價右美托咪定預(yù)防腰麻后寒戰(zhàn)的效果和安全性。

資料與方法

1.納入標(biāo)準：①無論是否采用盲法的RCT；②擇期在腰麻下行剖宮產(chǎn)手術(shù)的產(chǎn)婦，ASA Ⅰ～Ⅱ級，無椎管內(nèi)麻醉相關(guān)禁忌證；③右美托咪定組采用劑量5μg或10μg腰麻途徑給藥，對照組采用生理鹽水；④主要結(jié)局指標(biāo)為術(shù)后寒戰(zhàn)發(fā)生率；次要結(jié)局指標(biāo)包括感覺和運動阻滯起效時間、麻醉維持時間、產(chǎn)婦的不良事件發(fā)生率如心動過緩、低血壓、惡心、嘔吐、瘙癢等，以及新生兒 Apgar評分、臍靜脈血pH值。

2.排除標(biāo)準：①綜述性、回顧性、重復(fù)文獻；②右美托咪定和其它干預(yù)措施聯(lián)合應(yīng)用；③無法獲取全文的文獻；④無法提供準確結(jié)局指標(biāo)的文獻；⑤統(tǒng)計方法錯誤的文獻。

3.檢索策略：檢索PubMed、Embase、Cochrane臨床試驗數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，收集關(guān)于椎管內(nèi)輔助右美托咪定對預(yù)防腰麻剖宮產(chǎn)術(shù)后寒戰(zhàn)的RCT，并手工檢索了相關(guān)參考文獻，檢索時間從建庫至2017年6月，無語種限制。應(yīng)用關(guān)鍵詞檢索，英文檢索詞包括dexmedetomidine、shivering、spinal anesthesia、peridural anesthesia、epidural anesthesia、post-neuraxial anaesthesia、spinal-epidural anesthesia、intrathecal。中文檢索詞包括鹽酸右美托咪定、寒戰(zhàn)、腰麻、椎管內(nèi)麻醉、蛛網(wǎng)膜下隙麻醉、硬膜外麻醉、腰硬聯(lián)合麻醉。

4.文獻質(zhì)量評價：文獻由兩位研究人員獨立進行篩選，根據(jù)納入標(biāo)準和排除標(biāo)準，獨立提取數(shù)據(jù)，并進行交叉核對結(jié)果。如產(chǎn)生意見分歧，通過討論解決或由第3方評價員仲裁解決。對所有納入的文獻進行數(shù)據(jù)提取并采用改良Jadad評分評價文獻質(zhì)量，評分標(biāo)準：隨機序列的產(chǎn)生是否恰當(dāng)(0～2分，未敘述隨機為0分，僅敘述隨機為1分，描述正確的隨機方法為2分)，隨機化隱藏是否恰當(dāng)(0～2分，未使用或不恰當(dāng)為0分，不清楚為1分，恰當(dāng)為2分)，是否使用盲法(0～2分，未敘述為0分，僅敘述雙盲為1分，產(chǎn)婦和試驗者雙盲為2分)，失訪與退出的數(shù)目和原因(0～1分，未敘述為0分，敘述為1分)，總分1～3分為低質(zhì)量文獻，4～7分為高質(zhì)量文獻[7]。

5.統(tǒng)計學(xué)方法： 所有數(shù)據(jù)采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)和95%可信區(qū)間(95%confidence interval，95% CI)表示，計數(shù)資料采用比值比(odda radio，OR)和95%CI表示。采用Q檢驗對各研究進行異質(zhì)性檢驗，檢驗水準設(shè)定為0.05，若研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P>0.05，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，若研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P≤0.05，I2≥50%)，則Meta分析采用隨機效應(yīng)模型。

結(jié) 果

1.文獻篩選結(jié)果：根據(jù)相關(guān)檢索詞對納入的數(shù)據(jù)庫進行檢索，初檢出298篇文獻，經(jīng)過Endnote去重后剩余246篇文獻。進一步閱讀標(biāo)題和摘要進行篩選，共得到27篇文獻，通過對全文進行檢索，有2篇文獻無法獲得全文，再根據(jù)納入和排除標(biāo)準，詳細閱讀全文，排除不符合納入標(biāo)準的17篇文獻，最終納入8 篇文獻，其中英文文獻5篇，中文文獻3篇，共570例患者，納入研究的基本特征詳見表1[8～15]。

表1 納入研究基本情況

2.證據(jù)質(zhì)量結(jié)果：納入的8篇文獻中，6篇[8～13]文獻報道了恰當(dāng)?shù)碾S機分配方法，其余2篇[14,15]文獻僅提及隨機。5篇[8～12]文獻隨機化隱藏充分，其余3篇[13～15]文獻未給出隨機化隱藏信息。5篇[8～12]文獻采用了雙盲，其余3篇[13～15]文獻盲法不清楚，8篇[8～15]文獻均報道了失訪或退出偏倚情況，詳見表2。

表2 納入研究證據(jù)質(zhì)量結(jié)果

3.Meta分析結(jié)果：(1)寒戰(zhàn)發(fā)生率： 8篇文獻均報道了寒戰(zhàn)發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.82，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，右美托咪定組寒戰(zhàn)發(fā)生率低于對照組(OR=0.19，95%CI:0.12～0.30，P=0.000)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖1)。(2)麻醉起效時間：5篇[8,11,12,14,15]文獻報道了感覺阻滯起效時間，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.000，I2=97%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，右美托咪定組起效時間小于對照組(WMD=-2.29，95%CI:-4.49～-0.08，P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖2)。6篇[8,11～15]文獻報道了運動阻滯起效時間，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.11，I2= 45%)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，右美托咪定組運動阻滯起效時間小于對照組(WMD=0.99，95%CI:-1.20～-0.78，P=0.000)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖3)。(3)麻醉持續(xù)時間：5篇[8,11,12, 14,15]文獻報道了感覺阻滯持續(xù)時間，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.004，I2=74%)，采用隨機效應(yīng)模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，右美托咪定組感覺阻滯持續(xù)時間大于對照組(WMD= 52.42，95%CI:38.69～66.15，P=0.000)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖4)。6篇[8,11～15]文獻報道了運動阻滯維持時間，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.000，I2=96%)，P<0.05，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示，右美托咪定組運動阻滯持續(xù)時間大于對照組(WMD=38.05，95%CI:11.61～64.49，P=0.005)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(圖5)。(4)不良反應(yīng)：納入文獻均對不良反應(yīng)進行了報道，各研究間無異質(zhì)性，其中7篇[8～14]文獻報道了低血壓發(fā)生情況，兩組低血壓發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.25，95%CI：0.73～2.13，P=0.41，圖6)。6篇[8～13]文獻報道了心動過緩發(fā)生情況，兩組心動過緩發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.33，95%CI：0.63～2.80，P=0.45，圖7)。6篇[8～13]報道了惡心、嘔吐發(fā)生情況，兩組惡心、嘔吐發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.11，95%CI：0.59～2.07，P=0.75，圖8)。5篇[8～12]報道了瘙癢發(fā)生率，兩組瘙癢發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.71，95%CI：0.14～3.68，P=0.68，圖9)。(5)新生兒預(yù)后：3篇[8,13,14]文獻報道了新生兒1min、5min的Apgar評分，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，Meta分析結(jié)果顯示：兩組間新生兒1min Apgar 評分無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-0.06，95%CI：-0.25～0.12，P=0.50，圖10)。兩組間新生兒5min Apgar評分無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=0.00，95%CI：-0.09～0.09，P=1.00，圖11)。2篇[8,12]文獻報道了臍靜脈血pH值，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組間新生兒臍靜脈血pH值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-0.01，95%CI:-0.11～0.13，P=0.84,圖12)。

圖1 右美托咪定組與生理鹽水組術(shù)后寒戰(zhàn)的比較

圖2 右美托咪定組與生理鹽水組感覺起效時間的比較

圖3 右美托咪定組和生理鹽水組運動阻滯起效時間的比較

圖4 右美托咪定組與生理鹽水組感覺阻滯持續(xù)時間比較

圖5 右美托咪定組與生理鹽水組運動阻滯持續(xù)時間比較

圖6 右美托咪定組與生理鹽水組低血壓發(fā)生率的比較

圖7 右美托咪定組與生理鹽水組心動過緩發(fā)生率的比較

圖8 右美托咪定組與生理鹽水組惡心、嘔吐發(fā)生率的比較

圖9 右美托咪定組與生理鹽水組瘙癢發(fā)生率的比較

圖10 右美托咪定組與生理鹽水組新生兒Apgar 1min評分的比較

圖11 右美托咪定組與生理鹽水組新生兒Apgar 5min評分的比較

圖12 右美托咪定組與生理鹽水組臍靜脈血pH值的比較

討 論

產(chǎn)科腰麻后寒戰(zhàn)不僅使產(chǎn)婦顱內(nèi)壓和眼內(nèi)壓增高，增加機體耗氧量和代謝率，使CO2和乳酸生成增多，對胎兒產(chǎn)生不利影響，尤其對于心臟、肺儲備功能低下或伴有子癇前期的產(chǎn)婦。寒戰(zhàn)的發(fā)生可能和機體體溫的丟失、交感神經(jīng)張力的增高、疼痛以及致熱原的釋放有關(guān)。

右美托咪定是一種高度選擇性的α2受體激動劑，近年來有大量相關(guān)研究證實，在全身麻醉或椎管內(nèi)麻醉圍術(shù)期使用右美托咪定，可以起到預(yù)防或治療寒戰(zhàn)的作用可以安全而有效的應(yīng)用于產(chǎn)科麻醉[16～19]。右美托咪定預(yù)防和治療寒戰(zhàn)作用的機制可能是：①有中樞性抗交感和抗焦慮作用，能產(chǎn)生近似自然睡眠的鎮(zhèn)靜作用，對焦慮和緊張誘發(fā)的寒戰(zhàn)具有預(yù)防作用；②通過抗交感神經(jīng)作用，在不影響發(fā)汗閾值的前提下，抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，降低血管收縮和寒戰(zhàn)閾值，增加溫度范圍，從而起到預(yù)防或治療寒戰(zhàn)的作用；③激活鉀離子通道，鉀離子內(nèi)流增加，使神經(jīng)細胞處于去極化狀態(tài)，降低神經(jīng)沖動的轉(zhuǎn)導(dǎo)速度，導(dǎo)致體溫調(diào)節(jié)中樞對體溫的敏感度下降；④抑制炎性遞質(zhì)的釋放，減輕寒戰(zhàn)作用[20～22]。而鞘內(nèi)注射右美托咪定可能是通過降低寒戰(zhàn)閾值從而預(yù)防寒戰(zhàn)的發(fā)生。本研究中Meta分析結(jié)果顯示：腰麻時鞘內(nèi)輔助右美托咪定可以降低剖宮產(chǎn)術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生率，且不增加產(chǎn)婦不良反應(yīng)的發(fā)生率和新生兒呼吸抑制的風(fēng)險。然而，Konakci等[23]研究表明，在兔的椎管內(nèi)注射右美托咪定可能增加脊髓白質(zhì)少突膠質(zhì)細胞的脫髓鞘病變，因此椎管內(nèi)應(yīng)用右美托咪定仍需謹慎。

本研究存在以下局限性: ①納入研究的樣本量均較小，無多中心、大樣本臨床試驗，因此，筆者結(jié)論仍然是基于一個相對小樣本量的研究；②納入研究對象均為行剖宮產(chǎn)的正常產(chǎn)婦，因此，對于嚴重子癇前期或非正常妊娠產(chǎn)婦的效果不確定；③納入的研究數(shù)目較少，缺少漏斗圖的方法分析發(fā)表偏倚的情況；④納入文獻的研究結(jié)果均傾向于陽性結(jié)果，可能存在陰性結(jié)果發(fā)表困難的發(fā)表偏倚風(fēng)險，因此本項Meta分析有較高發(fā)表偏倚風(fēng)險。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，腰麻剖宮產(chǎn)鞘內(nèi)輔助右美托咪定在不增加低血壓、心動過緩、惡心嘔吐、瘙癢發(fā)生率的情況下，可以降低圍術(shù)期寒戰(zhàn)的發(fā)生率，縮短阻滯起效時間，延長其作用時間，并且對新生兒預(yù)后無不良影響。然而，由于本項Meta分析納入的文獻數(shù)量有限，故需謹慎看待上述結(jié)論，尚需更多大樣本量、多中心、設(shè)計合理的前瞻性臨床試驗來證實腰麻剖宮產(chǎn)椎管內(nèi)臨床常規(guī)使用右美托咪定的有效性和安全性。