非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后慢性疼痛的危險(xiǎn)因素分析

張芳芳 許琦琦 劉 琛 韓 園 曹君利

術(shù)后慢性疼痛(chronic post-surgery pain, CPSP)是指臨床上在排除其他原因引起的疼痛前提下(如惡性腫瘤復(fù)發(fā)，慢性感染等)，發(fā)生在術(shù)后至少持續(xù)3個(gè)月以上的疼痛綜合征[1]。胸科手術(shù)被認(rèn)為是最容易導(dǎo)致術(shù)后慢性疼痛的手術(shù)之一[2]。之前的研究表明，胸科CPSP的發(fā)生率高達(dá)14%～83%[3,4]，胸科CPSP增加了肺不張、分泌物滯留、低氧血癥和術(shù)后肺炎等肺部并發(fā)癥的發(fā)生，同時(shí)也增加了醫(yī)療成本，降低患者術(shù)后生存質(zhì)量，甚至和病死率的增加有關(guān)[5，6]。雖然有研究表明多模式鎮(zhèn)痛方式減少CPSP的發(fā)生，但是近10年CPSP的發(fā)生率仍然未見明顯降低，因此明確危險(xiǎn)因素并進(jìn)行早期干預(yù)尤為重要[7]。目前國內(nèi)尚缺乏此方面系統(tǒng)性的研究。本研究旨在了解我國胸科CPSP的發(fā)生情況，同時(shí)通過術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后相關(guān)因素的分析，尋找胸科CPSP獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為CPSP的預(yù)防或治療提供依據(jù)。

資料與方法

1.一般資料：本研究為回顧性單中心研究，通過醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)審核，選取筆者醫(yī)院2017年11月～2018年5月期間擇期行肺病損切除術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者。最終實(shí)際隨訪288例患者，其中男性168例，女性120例，ASAⅡ～Ⅲ級。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡≥18歲，組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為非小細(xì)胞肺癌，擇期行肺病損切除手術(shù)，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前有精神類障礙者，無法用漢語溝通者，小細(xì)胞肺癌，術(shù)后二次手術(shù)者，同時(shí)行胸腔鏡手術(shù)及開胸手術(shù)的患者。

2.數(shù)據(jù)收集：病例收集由兩名麻醉醫(yī)生根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)收集筆者醫(yī)院2017年11月～2018年5月期間擇期行肺病損切除術(shù)的非小細(xì)胞肺癌患者。數(shù)據(jù)收集和電話隨訪時(shí)間為2018年6月～8月。通過既往病歷查詢獲得患者一般資料，收集的資料主要包括術(shù)前，術(shù)中及術(shù)后3個(gè)方面。術(shù)前資料主要包括年齡、性別、BMI、既往病史、手術(shù)史、術(shù)前胸背部疼痛史。術(shù)中資料包括手術(shù)時(shí)長、術(shù)中出血量、手術(shù)類型、肺癌類型及分期、腫瘤部位、術(shù)中激素及非甾體抗炎藥(NSAIDs)使用情況、是否有區(qū)域阻滯等。術(shù)后資料包括術(shù)后住院時(shí)長、引流管放置時(shí)長、術(shù)后鎮(zhèn)痛泵使用情況、引流管根數(shù)、術(shù)后住院期間消耗嗎啡當(dāng)量(不同種類的鎮(zhèn)痛藥物消耗量根據(jù)嗎啡等效劑量計(jì)算)、術(shù)后是否放、化療。由于目前缺少診斷疼痛的客觀指標(biāo)，疼痛的有無通過患者的主觀感受來獲取。電話隨訪獲取患者術(shù)后慢性疼痛發(fā)生情況已被多項(xiàng)研究采用，并且簡單有效[3, 4]。若隨訪者在不同日期電話聯(lián)系3次無人應(yīng)答，則記錄該患者失訪。電話隨訪內(nèi)容包括：(1)請問你現(xiàn)在手術(shù)切口處疼痛嗎？并且這種疼痛和手術(shù)前的疼痛相同嗎？(2)這種疼痛持續(xù)超過3個(gè)月嗎？0分代表無痛，10分代表最痛。0～10分，安靜平臥下幾分？咳嗽時(shí)幾分？活動(dòng)狀態(tài)下幾分？(3)手術(shù)切口處有感染嗎？切口處有紅腫熱痛的癥狀嗎？(4)手術(shù)后有再次手術(shù)嗎？或者有其他治療嗎？如化療或者放療？(5)有因?yàn)樘弁催M(jìn)行相關(guān)治療嗎？自行服用止痛藥或者醫(yī)院復(fù)診嗎？患者訴切口處疼痛超過3個(gè)月，且與術(shù)前疼痛不同，切口處無感染即可診斷為存在慢性疼痛(CPSP)。

3.麻醉、手術(shù)方法及圍術(shù)期鎮(zhèn)痛：所有入選的患者均采用全身麻醉，部分患者聯(lián)合采用區(qū)域阻滯麻醉。其中，全身麻醉行氣管插管機(jī)械通氣的患者，均采用靜吸復(fù)合麻醉。靜吸復(fù)合麻醉均是麻醉誘導(dǎo)后以七氟烷復(fù)合丙泊酚及瑞芬太尼靜脈維持。術(shù)中均有BIS監(jiān)測麻醉深度，維持BIS值在40～60。區(qū)域神經(jīng)阻滯麻醉包括超聲引導(dǎo)下肋間神經(jīng)阻滯或豎脊肌阻滯兩種方式，均于麻醉誘導(dǎo)后完成。手術(shù)方式為開胸或胸腔鏡下的肺癌根治術(shù)。開胸手術(shù)包括前外側(cè)和后外側(cè)切口兩種方式，切口長度約10～15cm。術(shù)畢在手術(shù)切口處放置1或2根胸腔引流管。術(shù)后鎮(zhèn)痛方式主要通過靜脈自控鎮(zhèn)痛方式(patient controlled intravenous analgesia,PCIA)，筆者醫(yī)院采用的鎮(zhèn)痛泵名稱是一次性輸注泵(規(guī)格：WZ-6523C-4)。根據(jù)患者千克體質(zhì)量進(jìn)行個(gè)體化配置，加入0.9%氯化鈉注射液配置成100ml。配方為有兩種：(1)鹽酸右美托咪定注射液0.1μg/(kg·h)+枸櫞酸舒芬太尼注射液0.04μg/(kg·h)+鹽酸托烷司瓊注射液6mg。(2)鹽酸右美托咪定注射液0.1μg/(kg·h)+酒石酸布托啡諾注射液0.08mg/(kg·d)+鹽酸托烷司瓊注射液6mg。手術(shù)結(jié)束前10分鐘左右先從配好的藥物中抽取2～3ml作為負(fù)荷量，隨后以每2ml/h的速度，一般術(shù)后48h內(nèi)泵完?；颊吒鶕?jù)自身疼痛情況(如NRS評分≥4分)，可自行按壓鎮(zhèn)痛泵，每次按壓劑量0.5ml。本研究中最終有272例患者使用PCIA，使用配方為右美托咪定+舒芬太尼+托烷司瓊的患者有196例，使用配方為右美托咪定+酒石酸布托啡諾+托烷司瓊的患者有76例。不管患者是否使用PCIA，術(shù)后前3天每12h靜脈滴注50mg氟比洛芬酯，對于NRS評分≥7分患者，靜脈注射或者肌內(nèi)注射阿片類鎮(zhèn)痛藥，根據(jù)鎮(zhèn)痛效果酌情追加。術(shù)后入ICU或者回病房的患者均由管床醫(yī)生進(jìn)行嚴(yán)密的術(shù)后疼痛管理，促進(jìn)患者的早期康復(fù)。

4.觀察指標(biāo):電話隨訪患者術(shù)后慢性疼痛發(fā)生情況。(1)疼痛發(fā)生有無：CPSP的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：①手術(shù)后出現(xiàn)的疼痛且疼痛至少持續(xù)3個(gè)月以上；②目前的疼痛與術(shù)前疼痛(如術(shù)前存在慢性疼痛史患者)性質(zhì)不同;③排除其他原因引起的疼痛，如惡性腫瘤復(fù)發(fā)、切口的慢性感染。(2)疼痛程度：包括靜息、活動(dòng)、咳嗽時(shí)疼痛程度，采用數(shù)字評分量表NRS(0～10)進(jìn)行評估，以患者報(bào)告的最重的嚴(yán)重程度作為CPSP的疼痛程度，并將疼痛程度分為無痛(NRS=0)、輕度疼痛(NRS 1～3)、中度疼痛(NRS 4～6)和重度疼痛(NRS 7～10)4個(gè)等級。

結(jié) 果

本研究最終納入288例非小細(xì)胞肺癌肺葉切除術(shù)的患者，發(fā)生慢性疼痛的患者有136例(47.2%)，未發(fā)生疼痛患者152例(52.8%)。136例發(fā)生慢性疼痛的患者中，輕度疼痛患者有96例，中度疼痛患者有33例，重度疼痛患者有7例。根據(jù)患者是否發(fā)生慢性疼痛分為術(shù)后慢性痛組(CPSP組)，無慢性疼痛組(N-CPSP組)。

術(shù)前一般情況比較示兩組患者的性別、年齡、BMI、ASA分級、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、術(shù)前疾病史、術(shù)前放、化療史比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)前胸背部疼痛史比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1)。

術(shù)中兩組情況比較示術(shù)中出血量、肺癌類型及分期、術(shù)中激素及非甾體抗炎藥(NSAIDs)使用情況、是否區(qū)域阻滯、術(shù)中瑞芬太尼用量、術(shù)中舒芬太尼用量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，手術(shù)類型比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表1 CPSP與N-CPSP患者術(shù)前一般情況比較

術(shù)后兩組情況比較示術(shù)后PCIA使用情況、引流管根數(shù)、術(shù)后是否入ICU比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后住院時(shí)長、引流管放置時(shí)長、術(shù)后住院期間消耗嗎啡當(dāng)量、術(shù)后是否放、化療比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表3)。

將單因素分析中P<0.1的8個(gè)因素(術(shù)前胸背部疼痛史、手術(shù)類型、腫瘤分期、術(shù)后入ICU、術(shù)后住院時(shí)長、引流管放置時(shí)長、術(shù)后住院期間消耗嗎啡當(dāng)量、術(shù)后放、化療)作為自變量，以是否發(fā)生慢性疼痛為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示術(shù)前胸背部疼痛史、開胸手術(shù)、引流管放置時(shí)長、術(shù)后住院期間消耗嗎啡當(dāng)量是非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生術(shù)后慢性疼痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05,表4)。

表2 CPSP與N-CPSP患者術(shù)中情況比較[n(%),M(IQR)]

表3 CPSP與N-CPSP患者術(shù)后情況比較[n(%),M(IQR)]

表4 非小細(xì)胞肺癌術(shù)后慢性疼痛危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

討 論

術(shù)后慢性疼痛是肺癌根治術(shù)最常見的術(shù)后并發(fā)癥之一[8]。既往研究表明，各個(gè)中心所報(bào)道的胸科CPSP的發(fā)生率各有不同，在14%～83%不等[3]。本研究結(jié)果顯示CPSP的發(fā)生率為47.2%，這與近年國內(nèi)報(bào)道的結(jié)果相似。胸科CPSP以其高發(fā)生率及嚴(yán)重程度影響著患者的長期預(yù)后。因此，明確CPSP發(fā)生的影響因素尤為重要。本研究表明術(shù)前存在胸背部疼痛史、開胸手術(shù)、較長的引流管放置時(shí)間、術(shù)后住院期間鎮(zhèn)痛藥消耗量增多是非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生術(shù)后慢性疼痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

圍術(shù)期疼痛管理不當(dāng)是CPSP發(fā)生的重要原因[9]。已有大量研究表明術(shù)后急性疼痛控制不佳、術(shù)后急性疼痛嚴(yán)重程度與CPSP的發(fā)生有關(guān)，這可能與外周及中樞的持續(xù)性敏化有關(guān)[10，11]。本研究通過對術(shù)后住院期間所使用的鎮(zhèn)痛藥進(jìn)行嗎啡當(dāng)量換算，發(fā)現(xiàn)術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物使用量的的增加與CPSP的發(fā)生有關(guān)[12]。Kinney等[13]研究發(fā)現(xiàn)胸科術(shù)后前3天阿片類鎮(zhèn)痛藥消耗量的增多可導(dǎo)致術(shù)后CPSP發(fā)生率增高。研究者給出的推測是術(shù)后住院期間鎮(zhèn)痛藥物需求量的增多可能由于術(shù)后發(fā)生了較為嚴(yán)重的急性疼痛，若術(shù)后急性疼痛控制不佳，很可能導(dǎo)致慢性疼痛的發(fā)生。另有一項(xiàng)前瞻性研究表明術(shù)后前3天疼痛程度越高的患者術(shù)后發(fā)生CPSP風(fēng)險(xiǎn)越高[4]。由于本研究屬于回顧性研究，未能獲取患者術(shù)后急性疼痛發(fā)生情況，未來還需更多的前瞻性研究來證明術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物消耗量與急慢性疼痛之間的關(guān)系。術(shù)前疼痛是患者入院治療的常見原因，術(shù)前手術(shù)部位疼痛史與CPSP的相關(guān)性的研究較少。本研究納入的胸背部疼痛史是指術(shù)前胸背部存在至少1個(gè)月以上的中重度疼痛，已有的研究發(fā)現(xiàn)疝氣修補(bǔ)、子宮切除術(shù)和胸科手術(shù)CPSP的發(fā)生與術(shù)前疼痛史的相關(guān)性，這與本研究結(jié)果相符[14]。Humble等[1]研究發(fā)現(xiàn)癌癥患者術(shù)前疼痛控制不佳是CPSP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，對于術(shù)前存在中重度疼痛史的患者，加強(qiáng)術(shù)前疼痛管理尤為重要。

肋間神經(jīng)損傷是胸科CPSP發(fā)生的主要原因之一[9]。傳統(tǒng)的開胸手術(shù)與胸腔鏡手術(shù)比較，肌肉組織和神經(jīng)損傷程度更為嚴(yán)重，已有研究表明開胸手術(shù)CPSP及神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度更高，這與本研究結(jié)果相符[15]。隨著加速康復(fù)外科(ERAS)逐漸普及，傳統(tǒng)的開胸手術(shù)方式逐漸被胸腔鏡取代，然而，即使是切口較小的胸腔鏡手術(shù)，術(shù)后也需要在手術(shù)切口處持續(xù)放置胸腔引流管，引流管放置的切口處往往是術(shù)后患者主訴的疼痛部位[16]。Miyazaki等[17]認(rèn)為胸腔引流管的放置對肋間神經(jīng)中的有髓纖維(Aδ和Aβ纖維)和無髓鞘C纖維持續(xù)性損傷導(dǎo)致了CPSP的發(fā)生。因此，術(shù)后胸腔引流管放置時(shí)間越長，肋間神經(jīng)損傷越重，CPSP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也就越高。本研究納入的均為肺癌患者，部分患者術(shù)后會(huì)有進(jìn)一步的放、化療治療，本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后進(jìn)行放、化療不增加CPSP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。術(shù)后放、化療與CPSP的相關(guān)性研究較少，Steegers等[18]發(fā)現(xiàn)CPSP患者放療比例較高，但未做進(jìn)一步的多因素分析。但也有研究未發(fā)現(xiàn)術(shù)后放、化療與CPSP的相關(guān)性，因此放、化療與CPSP的關(guān)系尚不清楚，未來還需要開展更深入的研究來探討。

綜上所述，術(shù)前存在胸背部疼痛史、開胸手術(shù)、較長的引流管放置時(shí)間、術(shù)后住院期間消耗嗎啡當(dāng)量的增加是CPSP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對于此類患者應(yīng)早期干預(yù)，采取多模式的鎮(zhèn)痛方式，加強(qiáng)圍術(shù)期的疼痛管理，從而減少CPSP的發(fā)生，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量。