多發(fā)性骨髓瘤早期發(fā)現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室研究探討

吳一狄，王海鵬，王金英，李曉陽

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院，北京100043；2.北京中同藍(lán)博臨床檢驗(yàn)所有限公司，北京，100070）

多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一種惡性增殖性疾?。?］，其腫瘤起源于骨髓中的漿細(xì)胞。其特點(diǎn)為骨髓漿細(xì)胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈（M蛋白）過度增生。常伴溶骨性損害、高鈣血癥、貧血、腎損害，以及感染等［2］。發(fā)病率約為1/10萬，大多患病年齡大于40歲［3］。為了能盡早發(fā)現(xiàn)并治療MM，現(xiàn)對(duì)我院57例確診MM患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行回顧性分析。

材料和方法

1 材料

選取我院2013年3月至2018年8月間的按照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［4］確診的57例首發(fā)MM患者的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。其中1例為漿細(xì)胞白血病。57例患者中女25例，男32例，男女比例為1.28/1；年齡33～81歲，中位年齡65歲。根據(jù)ISS（International Staging System）分期：I期12例，II期16例，III期29例。首診以骨痛30例、病理骨折3例、腎功能不全9例，發(fā)熱5例，頭暈3例，其他為心悸，高血壓、皮膚紫癜等。

2 方法

回顧分析57例MM患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化、血涂片、骨髓涂片，M蛋白鑒定和免疫固定電泳檢查結(jié)果。

3 常規(guī)儀器及試劑

血常規(guī)儀器為日本SYSMEX XE-5000，所用試劑為原裝試劑；尿常規(guī)儀器為日本ARKRAY AX-4030，試劑為原裝試劑；生化項(xiàng)目儀器為德國SIEMENSAdvia 2400，球蛋白用機(jī)器原裝試劑，尿素氮、肌酐試劑為北京豪邁、血鈣試劑為浙江伊利康、β2微球蛋白所用試劑為北京森美?？爽敗⑷樗崦摎涿杆迷噭楸本┚艔?qiáng)生產(chǎn)；骨髓片及血涂片染色試劑為珠海貝索；免疫固定電泳儀器為法國SEBIA HYDRASYS2，所用試劑為原裝試劑。

結(jié) 果

1 血常規(guī)檢查結(jié)果

血紅蛋白水平減低48例（84.21%），平均值為87.48±21.31 g/L。

2 生化及尿常規(guī)結(jié)果

球蛋白水平升高38例（66.67%），平均值為62.56±23.68g/L；尿素氮水平升高 14 例（24.56%），平均值為14.71±5.28mmol/L；肌酐水平升高24 例（42.11%），平均值為270.26±68.81μmol/L；β2微球蛋白水平升高 50 例（87.72%），平均值為10.10±2.41mg/L；血鈣水平升高10例（17.54%），平均值為2.82±0.13mmol/L。

3 尿液常規(guī)檢查結(jié)果

蛋白陽性為30例（52.63%），尿隱血陽性22例（38.60%）。

4 “M 蛋白”鑒定結(jié)果

57例患者均呈現(xiàn)M蛋白陽性，其電泳分型結(jié)果見如下表1。

表1 57例患者血清免疫固定電泳分型結(jié)果（例）

5 形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果

外周血涂片姬姆薩-瑞氏染色，100倍油鏡視野可見漿細(xì)胞12例（21.05%）；骨髓片檢查結(jié)果骨髓漿細(xì)胞比例增高57例（3%～93.5%）。

表2 57例骨髓瘤初診患者骨髓涂片與外周血涂片比較

討 論

多發(fā)性骨髓瘤是一種惡性漿細(xì)胞瘤，是骨髓中漿細(xì)胞異常增生并伴有單克隆免疫球蛋白增生的疾病，極少數(shù)患者為不分泌型。MM患者由于骨髓中的漿細(xì)胞大量異常增生，使骨髓基質(zhì)造血微環(huán)境受損，從而導(dǎo)致骨髓中其他正常血細(xì)胞受到抑制［5］，容易出現(xiàn)貧血，血小板減低等癥狀，部分病例會(huì)出現(xiàn)白細(xì)胞減低。本組57例患者血紅蛋白減低48例，占84.21%，表示貧血較常見?；颊咴缙谪氀^輕，后期嚴(yán)重。另有研究表明血紅蛋白＜85g/L時(shí)，化療效果變差，其生存期也受到影響［6］。因此血紅蛋白是MM重要預(yù)后指標(biāo)之一，在一定程度上反映了腫瘤負(fù)荷。

骨髓瘤細(xì)胞自身可以分泌合成β2微球蛋白，因此多發(fā)性骨髓瘤β2微球蛋白水平升高。本實(shí)驗(yàn)57例患者β2微球蛋白水平升高50例（87.72%），與相關(guān)研究［13］相符合。另有文章表明β2微球蛋白與骨髓瘤細(xì)胞百分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)，β2微球蛋白是罹患MM的危險(xiǎn)因素。表明β2微球蛋白可作為MM早期的敏感指標(biāo)，對(duì)MM的早期發(fā)現(xiàn)有重要意義。

異常漿細(xì)胞產(chǎn)生大量單克隆免疫球蛋白，容易造成患者單克隆異常球蛋白水平的升高和“M蛋白”陽性。因此球蛋白升高時(shí)應(yīng)警惕MM。異常球蛋白升高導(dǎo)致正常免疫球蛋白減低［7］，容易造成機(jī)體的感染；同時(shí)易導(dǎo)致血液黏稠度升高，血沉加快，血涂片中可見紅細(xì)胞緡錢狀排列等表現(xiàn)；“M蛋白”裂解片斷輕鏈容易在腎臟堆積，而引起腎損傷，部分患者會(huì)出現(xiàn)尿隱血、尿蛋白陽性和部分腎功生化指標(biāo)升高。因此易誤診為腎小球腎炎、腎病綜合征等。有研究顯示輕鏈型、IgD型MM患者因腎功能易受損害，尿蛋白陽性可以是首發(fā)甚至唯一的臨床表現(xiàn)［8］。此外MM易導(dǎo)致貧血和腎功能損害同時(shí)出現(xiàn)，故對(duì)于腎損害伴貧血者，尤其是貧血與腎功能不相平衡者更應(yīng)警惕MM［9］。

瘤細(xì)胞還可浸潤骨骼等其他組織及器官，引起血鈣指標(biāo)的增高。已有相關(guān)文獻(xiàn)表明高血鈣是引發(fā)MM患者腎功能不全的重要因素，而且是MM患者腎功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14］。57例患者中血鈣增高10例（17.54%）。與有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)MM高血鈣發(fā)生率為20%相符［15］。

由于骨髓瘤細(xì)胞不易釋放入外周血，因此外周血中骨髓瘤細(xì)胞檢出率較低，57例患者中有12例在外周血涂片中檢出了漿細(xì)胞，占21.5%。而骨髓涂片中有較高的檢出率，57例患者有51例骨髓異常或幼稚漿細(xì)胞≥10%，占87.72%。在疾病早期，骨髓瘤細(xì)胞分散于血細(xì)胞和脂肪細(xì)胞之間且灶性分布，骨髓穿刺不易抽取到瘤細(xì)胞，常需多部位多次穿刺［16］。當(dāng)骨髓瘤細(xì)胞＜10%，細(xì)胞形態(tài)極為重要。常見雙核、多核、胞漿深染、火焰狀瘤細(xì)胞等，其形態(tài)分化是否趨向正常與預(yù)后有一定相關(guān)性。

多發(fā)性骨髓瘤病因復(fù)雜，發(fā)病率低，起病隱匿［17］，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，不具有特異性、針對(duì)性［18］。早期癥狀不明顯，主要表現(xiàn)為貧血、骨痛、腎功能不全、感染、出血、神經(jīng)癥狀及高鈣血癥等。如出現(xiàn)Hb減低、β2微球蛋白升高應(yīng)警惕MM。如果同時(shí)出現(xiàn)球蛋白、尿蛋白、血鈣、尿隱血等一項(xiàng)或幾項(xiàng)升高則更應(yīng)高度警惕，并做相關(guān)檢查“M蛋白”鑒定、骨髓涂片及活檢，流式細(xì)胞術(shù)等，結(jié)合臨床癥狀進(jìn)一步確認(rèn)；如有相關(guān)骨病癥狀可做X線、CT等排查是否有溶骨性損害。

很多患者首次就診并非血液科，首診醫(yī)生缺乏對(duì)MM 的認(rèn)識(shí)是造成臨床漏診、誤診的重要原因［19］。據(jù)有關(guān)醫(yī)院統(tǒng)計(jì)分析，誤診率可達(dá)54.20%～68.31%［20］。本研究通過對(duì)MM的幾種臨床檢驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行分析對(duì)比認(rèn)為部分實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查雖不能直接診斷疾病，但是相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)聯(lián)合分析對(duì)疾病的發(fā)現(xiàn)具有重要意義，提高了多發(fā)性骨髓瘤的診斷率和診斷準(zhǔn)確率。根據(jù)病情及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查綜合分析，以達(dá)到篩選，不漏診的目的。