Na18 F PET/CT用于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷的M eta分析

郭飛虎，成偉華，費月英，徐曉敏，吳建爽，闞 英，楊吉剛

（1.原子高科股份有限公司，北京102413；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬友誼醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京100050）

我國癌癥的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢，是導(dǎo)致死亡的主要原因，據(jù)統(tǒng)計2015年有429.2萬人新發(fā)癌癥，有281.4萬人因癌癥死亡［1］，2017年死于癌癥的人數(shù)占我國所有死亡人數(shù)的24.85%［2］。骨骼是惡性腫瘤晚期階段發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的好發(fā)部位之一，最常見的原發(fā)腫瘤有前列腺癌、肺癌、乳腺癌、腎癌等，尤其是前列腺癌和乳腺癌晚期高達(dá)70%以上的患者都存在骨轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移伴發(fā)的骨折、疼痛、功能障礙和心理問題嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量［3］。骨轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確診斷對腫瘤分期、確定治療方案和預(yù)后判斷十分重要，早發(fā)現(xiàn)早治療可以顯著改善患者的生存質(zhì)量［4］。氟（18F）化鈉是一種用于診斷骨疾病的正電子計算機斷層顯像藥物，最早由BLAU等［5］于1962年首次報道作為骨顯像劑的臨床應(yīng)用，并于1972年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市［6］，國內(nèi)目前還未上市。氟（18F）化鈉PET/CT能在一次掃描中同時獲得病灶的解剖信息和代謝信息情況，提供多元、直觀的診斷信息，是一種高靈敏度、高特異性評價骨疾病的診斷手段。為了系統(tǒng)評價氟（18F）化鈉PET/CT用于腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷的診斷效果，本研究對2000年1月1日至2018年12月31日公開發(fā)表的氟（18F）化鈉PET/CT診斷骨轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)在Medline、Embase、Scopus、Cochrane Library、Web of Science英文數(shù)據(jù)庫和SinoMed、CNKI、萬方和維普中文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合要求的文獻(xiàn)，對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價，采用Stata 12.00軟件進(jìn)行Meta分析。

材料和方法

1 文獻(xiàn)檢索

利 用 計 算 機 檢 索Medline、Embase、Scopus、Cochrane Library、Web of Science的英文數(shù)據(jù)庫和SinoMed、CNKI、萬方、維普的中文數(shù)據(jù)庫，自2000年1月1日至2018年12月31日公開發(fā)表的18F-NaF PET/CT診斷骨轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)。英文檢索詞為PET/CT or PET-CT or positron emission tomography/computer tomography）and（metastasis ormetastatic）and（18F-NaF or Na18F or Fluoride F18 or18F Sodium Fluoride）and（bone or skeletal or spine。中文檢索詞為PET/CT or PET-CT or positron emission tomography/computer tomography）and（轉(zhuǎn)移）and（18F-NaF or Na18F or氟F18 or18F氟化鈉or氟化鈉F18）and（骨or骨骼or脊柱）。

2 文獻(xiàn)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)為：①Na18F PET/CT診斷骨轉(zhuǎn)移（原發(fā)和轉(zhuǎn)移性骨腫瘤）的原始文獻(xiàn)；②金標(biāo)準(zhǔn)：病理分析和（或）臨床及影像學(xué)隨訪結(jié)果證實為骨轉(zhuǎn)移；③根據(jù)文獻(xiàn)可以直接或間接計算出真陽性、假陽性、假陰性、真陰性病例數(shù)；④前瞻性或回顧性研究；⑤掃描設(shè)備為PET/CT。

文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)為：①研究對象不是人，而是動物實驗等；②文獻(xiàn)內(nèi)容為個案報道；③文獻(xiàn)的部分?jǐn)?shù)據(jù)或全部數(shù)據(jù)出現(xiàn)在另一篇文章中；④不能全算出真陽性、假陽性、假陰性、真陰性病例數(shù)的研究；⑤語言為非中英文；⑥掃描設(shè)備是符合線路設(shè)備或PET；⑦文獻(xiàn)為綜述、評述、薈萃分析等。

3 資料提取

對入選研究還收集下列科研設(shè)計特征：①研究作者；②發(fā)表時間和國家；③研究對象例數(shù)、年齡特征和性別；④研究類型（前瞻性、回顧性研究）；⑤骨轉(zhuǎn)移診斷金標(biāo)準(zhǔn)；⑥原發(fā)惡性腫瘤的類型，是單一類型惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移，還是多種類型惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移；⑦Na18F PET/CT注射劑量、掃描間隔時間等掃描信息。

4 質(zhì)量評價

提取數(shù)據(jù)后由兩名作者對最終入選文獻(xiàn)做質(zhì)量評價，遇到意見不統(tǒng)一的情況，由這兩名作者討論后做出最后的評定。所獲文獻(xiàn)采用診斷準(zhǔn)確性研究的質(zhì)量評價工具（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2，QUADAS-2）評估其研究質(zhì)量。采用Review Manager（version 5.3）進(jìn)行評估。

5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用隨機效應(yīng)的分層綜合受試者工作曲線（hierarchical summarized ROC，HSROC）模型合并納入文獻(xiàn)的靈敏度、特異性、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比，繪制綜合受試者工作特征（SROC）曲線，所有結(jié)果都以點估計值和95%置信區(qū)間（95%confidence interval，CI）表示。在合并靈敏度、特異性、陽性似然比、陰性似然比、診斷比值比時采用Q檢驗法進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，檢驗水準(zhǔn)為0.1，異質(zhì)性大小用I2來衡量。并進(jìn)行亞組分析進(jìn)一步探討異質(zhì)性來源，分別對地區(qū)（亞洲、歐美）、原發(fā)灶來源（頸胸、腹盆）及研究類型（前瞻性、回顧性）進(jìn)行亞組分析及單因素回歸分析。采用Stata 12.00軟件，應(yīng)用midas命令計算靈敏度、特異性、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值；應(yīng)用SAS軟件的PROC NLMIXED程序進(jìn)行準(zhǔn)確性的評估。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 納入文獻(xiàn)的整體情況

共有540篇英文文獻(xiàn)和18篇中文文獻(xiàn)納入本薈萃分析，第一步剔除文獻(xiàn)469篇，包括綜述、述評、病例報道、書籍及會議263篇；無直接關(guān)系的175篇、動物實驗18篇、Meta分析7篇、重復(fù)文獻(xiàn)4篇、非腫瘤相關(guān)性疾病2篇，然后對得到的89篇文獻(xiàn)進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)的提取，在提取過程中發(fā)現(xiàn)54篇文獻(xiàn)不能納入本薈萃分析，包括無法得到靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性相關(guān)數(shù)據(jù)的42篇；無法得到真陽性、假陽性、真陰性和假陰性數(shù)據(jù)的4篇；重復(fù)文獻(xiàn)3篇；發(fā)表時間早于2000年3篇；掃描設(shè)備為PET或符合線路設(shè)備的文獻(xiàn)2篇，最后得到35篇文獻(xiàn)，包括26篇英文文獻(xiàn)和9篇中文文獻(xiàn)，具體篩選過程如下圖1所示。

圖1 Na18 F PET/CT診斷惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)檢索策略流程圖

2 文獻(xiàn)的質(zhì)量和適用性評價及資料提取結(jié)果

按照本研究的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，共有35篇文獻(xiàn)納入本研究，其中19篇前瞻性研究，16篇回顧性研究；12篇來自中國，16篇來自歐美國家，7篇來自于亞洲其他國家；其中中文文獻(xiàn)9篇，英文文獻(xiàn)26篇。本研究共包括2111例患者，其中男性1257例，女性721例，另133例患者研究中未報告具體性別；平均年齡56.5歲。在原發(fā)灶方面，包括前列腺癌及乳腺癌的相關(guān)研究最多，為918例；肺癌553例；鼻咽癌及頭頸部腫瘤260例，腎癌及膀胱癌84例，腦膜瘤25例，甲狀腺癌17例；多種不同原發(fā)惡性腫瘤254例。應(yīng)用QUADAS-2評估納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量及適用性。兩位作者分別評價納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量，當(dāng)意見存在不一致時，討論決定最終結(jié)果。納入本薈萃分析的所有文獻(xiàn)的質(zhì)量情況如圖2所示，總體來說本研究納入研究偏倚風(fēng)險較低，適用性較好。納入文獻(xiàn)具體見表1，由表中數(shù)據(jù)可知未見使用Na18F后出現(xiàn)不良反應(yīng)的報道。

圖2 偏倚風(fēng)險及適用性問題圖

表1 納入Na18 F PET/CT診斷骨轉(zhuǎn)移文獻(xiàn)的基本信息

續(xù)表

3 Na18 F PET/CT腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷效能

3.1 以患者為基礎(chǔ)計算Na18F PET/CT的診斷效能

以患者為計算基礎(chǔ)，Na18F PET/CT診斷腫瘤骨轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異性、陽性似然比、陰性似然比、曲線下面積分別為：0.97（0.93～0.99）、0.93（0.86～0.97）、14.5（6.8～30.8）、0.03（0.02～0.07）、0.99（0.97～0.99），說明其診斷效能很好。

圖3 以患者為基礎(chǔ)的18 F-NaF PET/CT診斷骨轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異性

圖4 以患者為基礎(chǔ)的Na18 F PET/CT診斷骨轉(zhuǎn)移的SROC

3.2 以病灶為基礎(chǔ)計算Na18F PET/CT的診斷效能

以病灶為計算基礎(chǔ)，Na18F PET/CT診斷腫瘤骨轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異性、陽性似然比、陰性似然比、曲線下面積分別為：0.96（0.89～0.980、0.88（0.71～0.96）、8.3（3.0～22.6）、0.05（0.02～0.13）、0.98（0.96～0.99）。經(jīng)比較可知，以患者和病灶為計算基礎(chǔ)的靈敏度和準(zhǔn)確度（曲線下面積）基本一致，而以病灶為計算基礎(chǔ)的特異性和陽性似然比小于以患者為計算基礎(chǔ)的。

圖5 以患者為基礎(chǔ)的Na18 F PET/CT診斷骨轉(zhuǎn)移文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚

圖6 以病灶為基礎(chǔ)的Na18 F PET/CT診斷骨轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異性

圖7 以病灶為基礎(chǔ)的Na18 F PET/CT診斷骨轉(zhuǎn)移的SROC

3.3 對地區(qū)、原發(fā)灶部位以及研究類型進(jìn)行亞組分析

由于基于患者和基于病灶分析，Na18F PET/CT診斷骨轉(zhuǎn)移的異質(zhì)性較高，我們進(jìn)一步對異質(zhì)性的來源進(jìn)行分析。應(yīng)用亞組分析，對地區(qū)（亞洲、歐美）、原發(fā)灶部位（頸胸、腹盆）及納入文獻(xiàn)的研究類型（前瞻性、回顧性）進(jìn)行分析，結(jié)果如表2所示。結(jié)果顯示，地區(qū)差異（亞洲、歐美）是異質(zhì)性的主要來源，但是這些原始研究均未報告相應(yīng)的cutoff值，結(jié)果解讀需謹(jǐn)慎。

圖8 以病灶為基礎(chǔ)的Na18 F PET/CT診斷骨轉(zhuǎn)移文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚

表2 基于患者、病灶水平Na18 F PET/CT診斷骨轉(zhuǎn)移的亞組分析

3.4 對肺癌、乳腺癌及前列腺癌骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行亞組分析

進(jìn)一步對不同原發(fā)灶（肺癌、乳腺癌及前列腺癌）的ROC曲線采用非線性混合模型進(jìn)行比較?；诨颊咚?，不同原發(fā)灶來源ROC曲線均對稱，即診斷比值比（DOR）在任意的cutoff值下均為恒定值，采用DOR作為準(zhǔn)確性比較的指標(biāo)。應(yīng)用Na18F對肺癌、乳腺癌及前列腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷準(zhǔn)確性進(jìn)行兩兩比較結(jié)果見表3，分析結(jié)果顯示，肺癌與乳腺癌比較，P＝0.123＞0.05，肺癌與前列腺癌比較，P＝0.067＞0.05，乳腺癌與前列腺癌比較P＝0.869＞0.05。以上結(jié)果表明，Na18F PET/CT對不同原發(fā)灶（肺癌、乳腺癌和前列腺癌）診斷無明顯差異。本研究未對其他原發(fā)惡性腫瘤的骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行分析，主要原因是其發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)較少。

表3 基于患者水平Na18 F PET/CT對不同原發(fā)灶來源骨轉(zhuǎn)移準(zhǔn)確性比較

討 論

本薈萃分析發(fā)現(xiàn)以患者為計算基礎(chǔ)的Na18F PET/CT診斷骨轉(zhuǎn)移靈敏度、特異性、陽性似然比、陰性似然比、曲線下面積分別是：0.97、0.93、14.5、0.03、0.99。以病灶為計算基礎(chǔ)的Na18F PET/CT診斷骨轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異性、陽性似然比、陰性似然比、曲線下面積分別是：0.96、0.88、8.3、0.05、0.98。說明無論以患者還是以病灶為基礎(chǔ)，Na18F PET/CT診斷骨轉(zhuǎn)移的效能均很好。這可能與以下因素有關(guān)：Na18F反映的成骨細(xì)胞反應(yīng)具有優(yōu)越的藥代動力學(xué)特征，如高骨親和力、血漿中快速清除和低蛋白結(jié)合率等；另外，Na18F優(yōu)越的藥代動力學(xué)特征可以使該示蹤劑用于骨病變的診斷更敏感。另外，部分惡性腫瘤發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時，在CT上表現(xiàn)為溶骨性病變，以及一些類型的骨囊腫，也可以通過Na18F PET/CT做出診斷［42］。Na18F PET/CT能在一次掃描中同時獲得病灶的解剖信息和代謝信息情況，提供多元、直觀的診斷信息，能夠更加靈敏、準(zhǔn)確地的評價骨轉(zhuǎn)移情況，從而改變患者的臨床分期和治療方案。

Na18F PET/CT掃描可用于評價腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療療效。HILLNER等［43］報道了美國國家癌癥PET中心數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)證明了Na18F PET/CT對患者治療方案的影響。共評估了2217例患者2839次影像學(xué)檢查（68%前列腺癌、17%乳腺癌、6%肺癌和8%其他癌癥）。Na18F PET/CT結(jié)果改變了40%患者的治療方案，并且對有骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展的患者的治療方案改變比例特別高。Na18F PET/CT在診斷隱匿性骨轉(zhuǎn)移方面也有較高的診斷效能，JADVAR等［16］對前列腺癌生化復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行了研究，強調(diào)Na18F PET/CT有助于診斷隱匿性骨轉(zhuǎn)移，與常規(guī)成像相比，其前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）水平較低時Na18F PET/CT可能表現(xiàn)為陽性。在這項研究中，37名患有前列腺癌的患者在治療后出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)，且常規(guī)顯像（包括99Tcm-MDP全身骨掃描）陰性，行18F-FDG和Na18F PET/CT顯像，結(jié)果發(fā)現(xiàn)18FNaF PET/CT顯像診斷隱匿性骨轉(zhuǎn)移的價值較大，而18F-FDG PET/CT診斷生化復(fù)發(fā)患者隱匿性骨轉(zhuǎn)移的價值非常有限。

本研究存在一定的局限性：基于病灶水平，Na18F PET/CT診斷骨轉(zhuǎn)移不存在發(fā)表偏倚（P＞0.1），但基于患者水平存在一定發(fā)表偏倚（P＜0.1）。本薈萃分析是在專業(yè)的醫(yī)學(xué)圖書館完成相關(guān)檢索工作，經(jīng)嚴(yán)格文獻(xiàn)的篩選，但是存在發(fā)表偏倚不可避免。

本研究對Na18F PET/CT用于腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷的診斷效果進(jìn)行系統(tǒng)評價，對2000年1月1日至2018年12月31日公開發(fā)表的Na18F PET/CT診斷骨轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)用計算機檢索中英文數(shù)據(jù)庫，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出符合要求的文獻(xiàn)35篇，納入研究偏倚風(fēng)險較低，適用性較好。采用Stata 12.00軟件進(jìn)行Meta分析，分析結(jié)果顯示：Na18F PET/CT診斷骨轉(zhuǎn)移的診斷靈敏度、特異性、陽性似然比、陰性似然比、曲線下面積，以患者為計算基礎(chǔ)時分別為0.97（0.93～0.99）、0.93（0.86～0.97）、14.5（6.8～30.8）、0.03（0.02～0.07）、0.99（0.97～0.99），以病灶為計算基礎(chǔ)時分別為0.96（0.89～0.98）、0.88（0.71～0.96）、8.3（3.0～22.6）、0.05（0.02～0.13）、0.98（0.96～0.99），說明以患者和病灶為計算基礎(chǔ)Na18F PET/CT診斷骨轉(zhuǎn)移的效能均很好；對不同原發(fā)灶（肺癌、乳腺癌及前列腺癌）的ROC曲線比較，結(jié)果顯示Na18F PET/CT對肺癌、乳腺癌和前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷無明顯差異；所有納入本研究的文獻(xiàn)未見有使用Na18F后出現(xiàn)不良反應(yīng)的報道。