血液相關(guān)指標(biāo)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡活動性分析

劉 丹，張 舒，雷 婷，張 曼，5

（1.北京大學(xué)第九臨床醫(yī)學(xué)院，北京100038；2.解放軍總院第四醫(yī)學(xué)中心檢驗(yàn)科，北京100038；3.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，遼寧 沈陽110004；4.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院，北京100038；5.尿液細(xì)胞分子診斷北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100038）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種臨床表現(xiàn)和血清學(xué)多樣化且多器官受累的自身免疫性疾病，發(fā)病機(jī)制涉及多種因素，包括遺傳易感性、表觀遺傳調(diào)控和環(huán)境相互作用，飲食、用藥等因素導(dǎo)致患者免疫平衡破壞，患者體內(nèi)產(chǎn)生大量的自身抗體、補(bǔ)體激活、免疫復(fù)合物沉積、組織炎癥等變化。SLE患者需要早期準(zhǔn)確診斷，嚴(yán)密監(jiān)控活動性，為臨床提供及時準(zhǔn)確的信息，使患者得到有效的治療。臨床護(hù)理也需要對炎癥和組織損傷做最佳控制，而炎癥反應(yīng)是SLE患者病情反復(fù)發(fā)作的重要過程。SLEDAI是目前公認(rèn)且比較理想的判斷疾病活動度的評分系統(tǒng)，是臨床醫(yī)生根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)及其各項(xiàng)檢查綜合評估的結(jié)果，是疾病診斷和治療的重要步驟。由于體內(nèi)存在大量自身抗體，激活補(bǔ)體系統(tǒng)參與疾病反應(yīng)，大量補(bǔ)體被消耗，導(dǎo)致C3水平下降，C3減低常作為SLE診斷和疾病監(jiān)控的關(guān)鍵指標(biāo)。在疾病發(fā)展過程中有炎性介質(zhì)參與反應(yīng)，并在疾病活動的階段導(dǎo)致血沉不同程度的變化，有學(xué)者也做相關(guān)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)C3和ESR與SLE活動性有一定的相關(guān)性［1-2］?，F(xiàn)階段SLEDAI、C3、ESR常聯(lián)合檢測監(jiān)控疾病的活動性。系統(tǒng)性紅斑狼瘡不僅具有復(fù)雜多變的臨床表現(xiàn)，也多在血液系統(tǒng)有明顯的改變和產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，本文將對SLE患者血液學(xué)指標(biāo)與其活動性關(guān)系做分析。

材料和方法

1 一般資料

隨機(jī)收集2017年12月至2018年11月來自本院風(fēng)濕免疫科SLE病人樣本37例，樣本來源全部為女性，研究方案經(jīng)倫理委員會審核并批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。依據(jù)美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）1997年推薦的系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷標(biāo)準(zhǔn)及SLEDAI評分標(biāo)準(zhǔn)［3］，將入組患者分為活動組（SLEDAI評分≥5分）與非活動組（SLEDAI評分≤4分），同時收集同期體檢正常的健康對照組22例，三組人群在年齡、性別差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。排除：①其他自身免疫疾病，如單純性皮膚病，溢脂性皮炎，銀屑病等除外，及其他相似病癥的免疫??；②血液系統(tǒng)疾病。

2 檢測方法

血常規(guī)、補(bǔ)體C3、ESR檢測：病人首次入院采集靜脈血樣本，血常規(guī)采集EDTA-K2抗凝血3mL，2 h內(nèi)用日本希森美康XN2800檢測相應(yīng)指標(biāo)WBC、RBC、HB、PLT、Lym#、MPV；補(bǔ)體C3檢測使用惰性分離膠促凝管采集3mL全血，自凝后以3500r/min離心10min分離血清，采用羅氏cobas701生化分析儀來檢測；枸櫞酸鈉抗凝劑管采集全血1.6mL經(jīng)血沉儀Greiner SRS20/II檢測ESR。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（±s）表示，RBC、PLT、C3組間比較采用F檢驗(yàn)，Lym#、MPV、WBC、Hb組間比較采用秩和檢驗(yàn)，組間ESR比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)性分析，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 入組人群一般資料特征

SLE活動組、SLE非活動組及健康對照組在性別、年齡方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 入組人群一般資料特征

2 三組間血常規(guī)、C3及ESR指標(biāo)分析

三組間WBC、PLT、RBC、HB、Lym#、MPV、C3均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；SLE活動組與對照組比較，Lym#、C3、MPV、PLT、RBC、HB均小于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；SLE非活動組與對照組比較，Lym#、RBC、HB均小于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；SLE活動組與非活動組比較，活動組MPV、Lym#、C3、WBC、PLT、HB均低于非活動組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），ESR高于非活動組（P＜0.05），見表2。

表2 SLE活動組、SLE非活動組、對照組間各血液指標(biāo)差異（±s

表2 SLE活動組、SLE非活動組、對照組間各血液指標(biāo)差異（±s

注：活動組與對照組比較，a P＜0.05；非活動組與對照組比較，b P＜0.05；活動組與非活動組比較，c P＜0.05

組別 n WBC（×109/L）PLT（×109/L）RBC（×1012/L）Lym#（×109/L）ESR（mm/h）對照組 22 5.14±1.03 248.82±49.04 4.64±0.54 136.59±7.89 3.06±0.57 10.28±1.23 0.99±0.15 SLE非活動組15 5.99±1.93 248±72.47 4.07±0.53b 118±16.65b 1.94±1.29b 10.15±0.61 1.00±0.23 12.00±5.35 SLE活動組 22 4.41±1.79c 167±79.11ac 3.69±0.62a 102±20.22ac 0.90±0.35ac 9.19±0.89ac 0.63±0.15ac 45.30±26.46c P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.0 HB（g/L）MPV（fl）C3（g/L）5

3 血常規(guī)各檢測指標(biāo)與SLEDAI、C3、ESR間的相關(guān)性分析

WBC、RBC、HB、PLT、Lym#、MPV與SLEDAI呈負(fù)相關(guān)，與ESR呈負(fù)相關(guān)，與C3呈正相關(guān)，見表3。

表3 血常規(guī)各指標(biāo)與SLEDAI、C3、ESR的相關(guān)性

討 論

SLE臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，多數(shù)起病隱匿，早期不典型的SLE可表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎、皮疹、隱匿性腎炎、血小板減少性紫癜等多系統(tǒng)受累，其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚，男女比例大約為1：7～1：9。普遍認(rèn)為是在遺傳的基礎(chǔ)上，機(jī)體受環(huán)境、藥物等多種因素影響，免疫失衡，針對自身抗原產(chǎn)生多種自身抗體，細(xì)胞組織等受損，形成大量免疫復(fù)合物沉積，產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，這些因素可能啟動并放大炎癥進(jìn)而加重?fù)p傷器官。SLE臨床表現(xiàn)復(fù)雜，病情輕重程度不一，增加了其治療的難度。因此，找到能夠?qū)LE進(jìn)行病情監(jiān)測及活動性評估的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)顯得尤為重要。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡從臨床認(rèn)知到疾病的診斷，抗核抗體ANA、雙鏈DNA（dsDNA）一直是對疾病診斷及監(jiān)控的重要指標(biāo)，在疾病發(fā)展初期檢出陽性率高達(dá)95%～100%［4］，但ANA特異性不高，易出現(xiàn)假陽性，dsDNA特異性65%，但靈敏度低，因此二者不能及時的反映病情的活動性，血沉ESR在活動性SLE患者常顯著升高，而C3則降低，二者常作為SLE輔助診斷指標(biāo)，雖然與SLE活動性有一定的相關(guān)性，但并非SLE的特異性標(biāo)志物，受多種因素影響，血常規(guī)作為患者血液系統(tǒng)變化的常規(guī)檢查指標(biāo)，用來提示臨床患者病情變化具有重要的價值，本文對血常規(guī)的重要觀察指標(biāo)做分析如下。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡的診斷各項(xiàng)指標(biāo)中，除臨床表現(xiàn)及病理分析結(jié)果，血液的監(jiān)測也必不可少。SLE常累及血液系統(tǒng)，三系減低常發(fā)生，但并不是所有患者都有三系減低或嚴(yán)重血液疾病，因用藥及疾病的活動程度、器官的受累不同而個體血液指標(biāo)表現(xiàn)不同。病人最常見表現(xiàn)為貧血，見于60%的活動期SLE，10%屬于自身免疫性溶血，可見Coombs試驗(yàn)陽性，大量紅細(xì)胞破壞，導(dǎo)致紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減低，表現(xiàn)為貧血；其次是白細(xì)胞、血小板，主要是患者體內(nèi)產(chǎn)生大量自身抗體，包括抗白細(xì)胞抗體及抗血小板抗體，這些抗體與白細(xì)胞、血小板膜上相應(yīng)抗原結(jié)合，激活補(bǔ)體，導(dǎo)致細(xì)胞溶解，這種情況在狼瘡髙度活動時常見，當(dāng)病情累及腎臟等多臟器時，大量細(xì)胞被破壞，大約40% SLE患者白細(xì)胞減少，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體可為陽性；PLT在狼瘡患者中也常表現(xiàn)減低，血小板的減少有多種因素構(gòu)成，最主要的原因是抗血小板抗體的生成，約20%患者有PLT減少表現(xiàn)，抗血小板抗體為陽性，有學(xué)者通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)抗血小板抗體與血小板的降低有密切關(guān)系［5］，血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa、GPⅠb/Ⅸ與抗體結(jié)合是導(dǎo)致PLT減少常見原因，可使血小板黏附聚集釋放等功能異常發(fā)生，研究表明GPⅡb/Ⅲa在SLE患者血清中高表達(dá)，與PLT減少及SLEDAI評分存在關(guān)聯(lián)性，其次血小板生成減少或分布異常也是SLE患者PLT降低的原因，或在治療中藥物破壞血小板以及患者感染導(dǎo)致血小板減低?；颊唧w內(nèi)大量免疫復(fù)合物存在，免疫反應(yīng)活躍，骨髓釋放新生細(xì)胞受抑制，故外周血液檢測細(xì)胞減少，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，患者使用免疫抑制劑抑制免疫作用后，WBC、RBC、PLT的破壞減少，細(xì)胞增加。

淋巴細(xì)胞的檢測是常規(guī)中一項(xiàng)重要指標(biāo)，但一直以來并非受到很大的關(guān)注，淋巴細(xì)胞參與免疫調(diào)控的過程，紅斑狼瘡發(fā)生發(fā)展的過程中循環(huán)免疫復(fù)合物的形成是疾病發(fā)展的重要步驟，因此在此過程中淋巴細(xì)胞是扮演重要的角色，嚴(yán)密監(jiān)測淋巴細(xì)胞的變化可對疾病提供重要信息，淋巴細(xì)胞減少在SLE患者血液學(xué)指標(biāo)異常表現(xiàn)中僅次于貧血表現(xiàn)，是值得重點(diǎn)觀察的對象。淋巴細(xì)胞減少可能的原因一方面是由于機(jī)體自身免疫功能紊亂，產(chǎn)生大量的自身抗體同時，也產(chǎn)生特異性攻擊淋巴細(xì)胞的抗體，導(dǎo)致淋巴細(xì)胞耗竭，另一方面可能通過抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC），對淋巴細(xì)胞產(chǎn)生直接損傷，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。淋巴細(xì)胞的減少可能與疾病的感染或疾病活動性有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與健康對照組比較，SLE組Lym#降低，活動性SLE組也減低。KIM等［6］通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值與SLE的感染密切相關(guān)，并且與CRP聯(lián)合檢測AUC靈敏度和特異性都超過CRP。

平均血小板體積（MPV）反映造血系統(tǒng)的中巨核細(xì)胞的變化，MPV 是血小板活化的重要指標(biāo)，HARTMANN等［7］研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者M(jìn)PV體積明顯低于對照組。KHAN等［8］也通過實(shí)驗(yàn)得到相同的結(jié)論。MPV也被證實(shí)在一些慢性疾病時是主要的炎癥標(biāo)志物，在強(qiáng)直性脊柱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱等多種疾病中被證明是一種可靠的炎性標(biāo)志物［9-10］，并且與心腦血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［11-12］。該指數(shù)與炎癥過程有關(guān)，也是血小板活化和功能體現(xiàn)的重要標(biāo)志［13-14］。幾項(xiàng)研究表明，MPV可能是SLE疾病活動的一個很好的標(biāo)志，具有廣泛的應(yīng)用性。最近的研究發(fā)現(xiàn)，活動性疾病患者M(jìn)PV顯著降低，包括與SLEDAI呈負(fù)相關(guān)。然而，在青少年SLE（JSLE）人群中進(jìn)行的研究顯示，與健康對照組比，活動性疾病組患者的MPV值明顯高于緩解組，本實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)MPV在狼瘡患者體積低于健康對照組（P＜0.05），且活動性狼瘡患者中低于非活動者（P＜0.05），MPV與SLEDAI呈負(fù)相關(guān)（r＝-0.563，P＜0.05）。然而，也有學(xué)者［15］研究發(fā)現(xiàn)MPV在狼瘡患者中體積明顯大于對照組，可能的原因是由于自身抗體產(chǎn)生，血液中存在血小板抗體，PLT被破壞，機(jī)體造血系統(tǒng)代償產(chǎn)生巨核細(xì)胞，新生大量的幼稚、未成熟的血小板，導(dǎo)致MPV增大［16］，或者因?yàn)閭€體的差異出現(xiàn)MPV的增大。對于將MPV作為成人SLE疾病活動性生物標(biāo)志物的可能性仍存在疑問。

本研究主要分析了血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)與SLE活動性的相關(guān)性，及與C3、ESR、SLEDAI之間的關(guān)系，為臨床輔助診斷及監(jiān)控SLE的活動性提供參考。