奈達(dá)鉑聯(lián)合氟尿嘧啶對食管癌患者肺功能及炎癥細(xì)胞因子的影響

胡利兵

【摘要】 目的：探討奈達(dá)鉑聯(lián)合氟尿嘧啶對食管癌患者肺功能及炎癥細(xì)胞因子的影響。方法：選取2016年6月-2018年7月本院收治的食管癌患者114例，將其按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與研究組，各57例，對照組采用順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療，研究組采用奈達(dá)鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療，對比兩組肺功能指標(biāo)[用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒呼出氣量占FVC的百分率（FEV1/FVC%）]，以及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、超敏反應(yīng)蛋白等炎癥細(xì)胞因子水平。結(jié)果：治療后，研究組的FVC、FEV1及FEV1/FVC%均明顯高于對照組（P<0.05）;研究組的TNF-α、IL-6、超敏反應(yīng)蛋白炎癥細(xì)胞因子水平均明顯低于對照組（P<0.05）。結(jié)論：采用奈達(dá)鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療食管癌，能夠顯著提高患者的肺功能，降低炎癥細(xì)胞因子水平，值得臨床應(yīng)用和進(jìn)一步推廣。

【關(guān)鍵詞】 奈達(dá)鉑; 氟尿嘧啶; 食管癌; 肺功能; 炎癥細(xì)胞因子

【Abstract】 Objective：To investigate the effects of Nedaplatin Combined with fluorouracil on lung function and inflammatory cytokines in patients with esophageal cancer.Method：114 patients with esophageal cancer admitted to our hospital from June 2016 to July 2018 were selected，according to the random number table method，they were divided into control group and study group，57 cases in each group.The control group was treated with Cisplatin combined with Fluorouracil，and the study group was treated with Nedaplatin combined with Fluorouracil.The lung function indexes（FVC，F(xiàn)EV1，F(xiàn)EV1/FVC），and the inflammatory cytokine levels of tumor necrosis factor-α（TNF-α），interleukin-6（IL-6）and hypersensitive protein were compared between the two groups.Result：After treatment，the lung function indexes of FVC，F(xiàn)EV1 and?FEV1/FVC% in study group were significantly higher than those of the control group（P<0.05）;after treatment，the levels of TNF-α，IL-6 and hypersensitive protein in the study group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.Conclusion：Nedaplatin combined with Fluorouracil can significantly improve lung function and reduce the level of inflammatory cytokines in patients with esophageal cancer，which is worthy of further application and promotion.

【Key words】 Nedaplatin; Fluorouracil; Esophageal cancer; Lung function; Inflammatory cytokinesFirst-authors address：The Peoples Hospital of Tuanfeng，Tuanfeng 438800，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.15.029

食管癌是一種消化道腫瘤，發(fā)病率較高，早期癥狀不明顯，診斷難度大，多數(shù)食管癌患者確診時(shí)已為晚期，錯(cuò)過了治療的最佳時(shí)間[1]。晚期食管癌患者的治療方法主要是化療，傳統(tǒng)食管癌手術(shù)創(chuàng)傷大，容易引起炎癥反應(yīng)和并發(fā)癥，用奈達(dá)鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療食管癌療效好，不良反應(yīng)發(fā)生率低[2]。本院對用奈達(dá)鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療食管癌進(jìn)行了研究，得出了大量結(jié)果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月-2018年7月本院收治的食管癌患者114例，納入標(biāo)準(zhǔn)：已確診為食管癌;因心肺功能差、腫瘤位置因素、轉(zhuǎn)移、嚴(yán)重外侵、術(shù)后復(fù)發(fā)等因素不能進(jìn)行手術(shù)治療;1個(gè)月內(nèi)未進(jìn)行放療和化療;均預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝功能、腎功能及血常規(guī)不正常;患有心臟疾病。將其隨機(jī)分為對照組和研究組，各57例，患者及家屬知情同意且簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 對照組 采用順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療，靜脈注射順鉑（生產(chǎn)廠家：南京制藥公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20030675，規(guī)格：10 mg）85～95 mg/m2，治療4 d，靜脈滴注氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠家：遠(yuǎn)大醫(yī)藥黃石飛云制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20051137，規(guī)格：0.25 g）550～800 mg/m2，治療6 d。每30天為一個(gè)治療周期，3個(gè)周期為1個(gè)療程[3]。

1.2.2 研究組 采用奈達(dá)鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療，靜脈滴注奈達(dá)鉑（生產(chǎn)廠家：吉林恒金藥業(yè)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20051481，規(guī)格：50 mg）85～95 mg/m2，治療2 d，靜脈滴注氟尿嘧啶550～800 mg/m2，治療6 d。每30天為一個(gè)治療周期，3個(gè)周期為一療程[4]。

1.3 觀察指標(biāo) （1）肺功能指標(biāo)：用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒呼出氣量占FVC的百分率（FEV1/FVC%）。（2）炎癥細(xì)胞因子：腫瘤壞死因子-α、IL-6、超敏反應(yīng)蛋白。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組，男32例，女25例，年齡48～74歲，平均（62.5±1.2）歲;其中肺轉(zhuǎn)移9例、腦轉(zhuǎn)移8例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例、多發(fā)性轉(zhuǎn)移10例、肝轉(zhuǎn)移18例;腺癌12例，鱗癌45例。研究組，男34例，女23例，年齡45～76歲，平均（63.8±1.6）歲;其中肺轉(zhuǎn)移8例、腦轉(zhuǎn)移8例、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例、多發(fā)性轉(zhuǎn)移13例、肝轉(zhuǎn)移19例;腺癌15例，鱗癌42例。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組肺功能指標(biāo)比較 治療后，研究組的FVC、FEV1及FEV1/FVC%均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組炎癥細(xì)胞因子水平比較 治療后，研究組TNF-α、IL-6、超敏反應(yīng)蛋白均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

3 討論

在我國，食管癌發(fā)病率和死亡率相比于世界上其他國家均較高，平均每年世界上因食管癌死亡的人數(shù)約有30萬，而我國就占其中的1/2。40歲以上的人群易患食管癌，且男性高于女性[5]。食管癌的早期癥狀有胸骨后灼燒感、疼痛感和針刺感，吞咽食物時(shí)有不同程度的哽噎感，食用食物時(shí)下咽緩慢，有停滯感，有時(shí)可通過吞咽口水緩解，癥狀不明顯。食管癌的中晚期癥狀最典型的為下咽困難，開始是干硬食物難以下咽，然后半流質(zhì)食物難以下咽，最后唾液和水也無法下咽[6]。中晚期食管癌患者的癥狀還有經(jīng)常吐痰，痰主要為食管分泌物和唾液，呈黏液樣，患者出現(xiàn)無力、脫水、消瘦現(xiàn)象，胸或背持續(xù)疼痛，晚期患者癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散到食管外的組織[7]。當(dāng)一些癌腫脫落，或者炎癥水腫短暫消退時(shí)，哽咽癥狀能夠暫時(shí)緩解，容易被誤診為病情好轉(zhuǎn)。食管癌患者還有多種癥狀，如聲音嘶啞，氣管、支氣管、食管瘺，頸交感神經(jīng)麻痹綜合征（Horner綜合征），呼吸系統(tǒng)感染、劇烈嗆咳，昏迷、腹腔積液、黃疸等。在檢查時(shí)應(yīng)注意腹腔積液、肝內(nèi)包塊、胸腔積液、淋巴結(jié)等有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[8]。

食管癌的病因有多種，性別、年齡、飲食習(xí)慣、種族、遺傳、生活環(huán)境、職業(yè)、地域等因素都有可能引發(fā)食管癌[9]。有研究顯示，引起食管癌有6大因素，第一個(gè)是遺傳因素，食管癌容易遺傳。第二個(gè)是生物因素，有些真菌能夠致癌，有些能夠促使人體產(chǎn)生亞硝胺及其前體，引發(fā)癌腫，在某些食管癌發(fā)病率較高的地區(qū)對食管癌患者的上消化道或食管腫瘤進(jìn)行研究，能夠觀察到多種真菌[10]。第三個(gè)是化學(xué)因素，亞硝酸過多能夠引發(fā)癌癥，亞硝酸及其前體能夠在體內(nèi)形成，也可以通過外界進(jìn)入人體，分布范圍廣，某些食管癌發(fā)病率較高地區(qū)的食物、水、患者唾液中含有高含量的亞硝酸鹽，遠(yuǎn)高于食管癌發(fā)病率低的地區(qū)[11]。第四個(gè)是飲食和衛(wèi)生因素，長期吸煙、飲酒、進(jìn)食過快、飲食過熱過硬等都能夠引發(fā)食管癌，口腔不潔也能夠引發(fā)食管癌。第五個(gè)是缺乏維生素，維生素A、維生素C、維生素B2補(bǔ)充不足可能會(huì)引發(fā)食管癌，某些食管癌發(fā)病率較高地區(qū)對于水果、蔬菜、動(dòng)物蛋白的攝入量較少，人體內(nèi)缺乏維生素。第六個(gè)是缺乏微量元素，氟、鋅、鐵、硒、鉬等微量元素的缺乏可能會(huì)引發(fā)食管癌，而這些元素在水、蔬菜和糧食中的含量均較低[12]。

食管癌的診斷方法有很多，可采用食管鋇餐X線片檢查食管內(nèi)壁管是否光滑、食管是否狹窄、黏膜是否被破壞等，采用CT檢查腫瘤的擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移程度，采用食管鏡或纖維食管鏡檢查食管內(nèi)是否有潰瘍、黏膜破壞及產(chǎn)生新生物現(xiàn)象，還可用組織學(xué)檢查和細(xì)胞學(xué)檢查來了解更多具體情況[13]。在診斷食管癌時(shí)，若沒有下咽困難癥狀，應(yīng)考慮食管靜脈曲張、食管憩室、食管炎等，若有下咽困難癥狀，也應(yīng)考慮食管良性狹窄、賁門失弛癥等，診斷方法主要為纖維食管鏡檢查和食管鋇餐X線片檢查[14]。食管癌的治療方法有手術(shù)治療、化學(xué)治療和放射治療，晚期食管癌以化學(xué)治療為主，其他治療為輔助治療。

氟尿嘧啶是一種抗嘧啶類藥物，在臨床上被廣泛應(yīng)用，對很多癌癥均有一定療效，如卵巢癌、肝癌、乳腺癌、子宮頸癌、絨毛膜上皮癌、皮膚癌、消化道腫瘤、膀胱癌等。氟尿嘧啶在使用后會(huì)被酶轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸，這種物質(zhì)具有抗腫瘤活性[15]。氟尿嘧啶的不良反應(yīng)有腹瀉、骨髓抑制、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、色素沉著、皮疹等，不良反應(yīng)發(fā)生率低。肝腎功能不全、營養(yǎng)不良、骨髓增生不良的患者應(yīng)減少使用劑量，哺乳期、妊娠期女性、伴發(fā)水痘、過敏者禁用。氟尿嘧啶與氨基酸苷類抗生素或地高辛聯(lián)合使用時(shí)藥效會(huì)降低，四氫葉酸、甲硝唑、甲氨蝶呤等藥物與氟尿嘧啶聯(lián)合使用時(shí)會(huì)影響氟尿嘧啶的抗癌作用。氟尿嘧啶與甲氨蝶呤聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)在甲氨蝶呤使用5 h后再使用氟尿嘧啶，否則會(huì)降低療效，氟尿嘧啶與四氫葉酸聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)先使用四氫葉酸，才能增加療效。氟尿嘧啶還可以與別嘌呤聯(lián)合使用，能夠降低骨髓抑制[16]。

FVC用來測定呼吸道有無阻力，F(xiàn)EV1/FVC%表示第1秒肺活量占整個(gè)肺活量的百分比，呼吸道阻力大的人FVC、FEV1和FEV1/FVC%值均降低，可用于檢測肺功能。TNF-α是一種促炎細(xì)胞因子，參與免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，患有惡性腫瘤、慢性炎性、敗血癥等疾病時(shí)它會(huì)增加。IL-6能夠激活免疫細(xì)胞，在炎癥反應(yīng)中能夠發(fā)揮非常重要的作用，參與機(jī)體多種病理反應(yīng)，患有食管癌時(shí)IL-6增多。超敏反應(yīng)蛋白是一種C反應(yīng)蛋白，對腎移植、細(xì)菌感染、心血管疾病等具有指導(dǎo)作用，參與炎癥反應(yīng)[17]。

奈達(dá)鉑與順鉑都是鉑類抗腫瘤藥物，順鉑是金屬鉑類絡(luò)合物，在癌癥的治療中很常用，抗瘤譜廣，對乳腺癌、頭頸部癌、黑色素瘤、肺癌、睪丸腫瘤、卵巢癌等治療均有效，但毒性較大，對肝、神經(jīng)、腎等有毒性。過去常用化療方法僅采用單藥，如氟尿嘧啶、博來霉素、絲裂霉素等，但治療效果不佳，后來采用兩種藥物聯(lián)合的方法治療，最常用的為順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療，但這種方法有較強(qiáng)的副作用，所用劑量不當(dāng)會(huì)產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，如引起嚴(yán)重腸胃反應(yīng)、影響腎功能、肝功能和骨髓抑制，還可能引發(fā)糖尿病[18]。因此，在使用順鉑前應(yīng)先檢查聽力、腎功能等，讓患者多飲水、多排出尿液，對鉑類化合物過敏、妊娠期婦女、腎功能障礙的患者不可使用順鉑。順鉑能夠增加肺毒性，與氨基酸苷類抗生素聯(lián)合使用時(shí)會(huì)導(dǎo)致腎衰和患耳毒癥，與依他尼酸或呋塞米聯(lián)合使用時(shí)會(huì)嚴(yán)重影響聽力。奈達(dá)鉑的毒副作用小，水溶性好，對神經(jīng)和腎沒有毒性，對肺功能的影響小，能夠治療卵巢癌、膀胱癌、頭頸部癌、小細(xì)胞肺癌、食道癌等。奈達(dá)鉑的常見不良反應(yīng)有食欲不振、惡心嘔吐，還有小部分患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，如骨髓抑制、過敏性休克癥狀、阿-斯綜合征、間質(zhì)性肺炎、腎功能異常、聽覺障礙、抗利尿激素分泌異常綜合征等。國外研究顯示，奈達(dá)鉑治療食道癌的有效率高，能夠有效替代順鉑，可以抑制部分耐順鉑細(xì)胞株，降低炎癥[19]。本研究顯示，研究組治療后的TNF-α、IL-6、超敏反應(yīng)蛋白均明顯低于對照組（P<0.05），可見奈達(dá)鉑聯(lián)合氟尿嘧啶相比于順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療食管癌更有效。還有研究顯示，使用奈達(dá)鉑相比于順鉑能夠減小對肺功能的影響[20]。本研究顯示，研究組治療后肺功能指標(biāo)FVC、FEV1及FEV1/FVC%均明顯高于對照組（P<0.05），可見奈達(dá)鉑聯(lián)合氟尿嘧啶相比于順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療食管癌產(chǎn)生的不良反應(yīng)明顯要小。

綜上所述，用奈達(dá)鉑聯(lián)合氟尿嘧啶治療食管癌能夠顯著提高食管癌患者的肺功能，降低炎癥細(xì)胞因子水平，值得進(jìn)一步應(yīng)用和推廣。

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（收稿日期：2019-01-21） （本文編輯：張爽）