阿替普酶靜脈溶栓治療對急性腦梗死患者神經(jīng)功能、凝血功能及血清炎癥因子的影響

黃燦

【摘要】 目的：探究阿替普酶靜脈溶栓對急性腦梗死（ACI）的治療作用及對相關(guān)指標(biāo)的影響。方法：將2016年6月-2018年6月于東莞東華醫(yī)院和河南省人民醫(yī)院診治的60例ACI患者設(shè)為研究對象，以隨機方法分組，對照組接受常規(guī)治療，試驗組基于對照組接受阿普替酶靜脈溶栓治療，療程結(jié)束后，比較兩組臨床效果的差異。結(jié)果：經(jīng)2周治療后，試驗組總有效率（90.00%）較對照組（63.33%）明顯升高（P<0.05）;試驗組NIHSS評分、NSE及S100β水平均明顯低于對照組（P<0.05）;試驗組TT、APTT水平均明顯低于對照組，PT水平明顯高于對照組（P<0.05）;試驗組大腦中動脈Vm、Vp及Vd水平均明顯高于對照組（P<0.05）;試驗組IL-1β、hs-CRP及TNF-α水平均明顯低于對照組（P<0.05）;試驗組SOD水平明顯高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死效果可靠，有助于消除氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，對改善腦動脈血流及腦神經(jīng)功能有重要意義。

【關(guān)鍵詞】 急性腦梗死; 阿替普酶; 神經(jīng)功能; 凝血功能; 炎癥反應(yīng)

【Abstract】 Objective：To explore the therapeutic effect of intravenous thrombolysis with Alteplase on acute cerebral infarction（ACI）and its influence on related therapeutic indexes.Method：A total of 60 patients with ACI who treated in Dongguan Tungwah Hospital and Henan Provincial Peoples Hospital from June 2016 to June 2018 were randomly divided into two groups，the control group received routine treatment，while the experimental group received intravenous thrombolysis with Alteplase based on the control group，after the course of treatment，the differences of clinical effect between two groups were compared.Result：After 2 weeks of treatment，the total effective rate of the experimental group（90.00%）was significantly higher than that of the control group（63.33%）（P<0.05）.The NIHSS score，the levels of NSE and S100β in the experimental group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.The levels of TT and APTT in the experimental group were significantly lower than those in the control group，and PT levels were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.The Vm，Vp and Vd levels of middle cerebral artery in the experimental group were significantly higher than those in the control group（P<0.05）.The levels of IL-1β，hs-CRP and TNF-α in the experimental group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）.The level of SOD in the experimental group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）.Conclusion：Alteplase intravenous thrombolysis is effective in the treatment of ACI，which is helpful to eliminate oxidative stress and inflammation，and has an important significance in improving cerebral artery blood flow and cerebral nerve function.

【Key words】 Acute cerebral infarction; Alteplase; Neurological function; Coagulation function; Inflammatory responseFirst-authors address：Dongguan Tungwah Hospital，Dongguan 523000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.15.004

目前，腦血管病為全球范圍內(nèi)的公共問題之一，發(fā)病率呈逐年遞增趨勢，而急性腦梗死（ACI）占很大比例，高達(dá)60%以上，且死亡率及殘疾率均很高，分別為10%和50%，預(yù)后較差[1-2]。ACI發(fā)作時，患者體內(nèi)氧自由基及炎癥因子大量表達(dá)，進(jìn)而誘發(fā)腦神經(jīng)元過氧化及炎癥損傷，而這亦是ACI患者腦損傷之根本[3]。臨床研究顯示，早期溶栓為當(dāng)前恢復(fù)ACI患者缺血腦組織血流灌注，減輕腦神經(jīng)功能缺損程度及提高預(yù)后的重要措施[4]。動脈溶栓與靜脈溶栓為ACI兩種最常用溶栓方式，其中前者因操作復(fù)雜、耗時長及價格昂貴等原因基層普及困難，后者因創(chuàng)傷小、操作簡單方便、價格低等優(yōu)勢而在臨床廣泛應(yīng)用[5]。阿普替酶為纖溶酶原活化劑，可通過激活纖溶酶原而達(dá)到溶解血栓、再通阻塞冠脈的作用，而且其溶栓特異性強，出血并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險小，目前，已被多部指南推薦可作為ACI的治療藥物[6]。為深入探究阿替普酶靜脈溶栓對ACI的治療作用及對相關(guān)療效指標(biāo)的影響，選擇2016年6月-2018年6月于東莞東華醫(yī)院和河南省人民醫(yī)院診治的ACI患者60例進(jìn)行研究?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年6月-2018年6月于東莞東華醫(yī)院和河南省人民醫(yī)院診治的ACI患者60例，ACI診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中標(biāo)準(zhǔn)[7]，且均經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：初次發(fā)病，發(fā)病至入院時間不超過4.5 h;患者無顯著意識障礙，能遵從醫(yī)囑。排除標(biāo)準(zhǔn)：近3個月內(nèi)發(fā)生過心肌梗死、腦梗死、腦部外傷及顱內(nèi)出血，近2周內(nèi)接受外科手術(shù)，合并嚴(yán)重感染、癲癇、肺結(jié)核、肝腎功能障礙、顱內(nèi)腫瘤等，凝血功能異常或正在接受抗凝劑治療，過敏體質(zhì)或?qū)ρ芯克幬镞^敏等患者。以擲硬幣法將60例患者隨機分為試驗組和對照組，每組30例。該研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 患者入院后，均常規(guī)監(jiān)測其生命體征，并檢測血常規(guī)、凝血功能等?；诖?，對照組接受常規(guī)治療，包括抗氧自由基、抗凝及阿司匹林抗血小板聚集治療，同時，給予補液、降顱壓、營養(yǎng)神經(jīng)、維持水電解質(zhì)平衡、預(yù)防感染等，對合并高血壓、糖尿病等原發(fā)病患者，應(yīng)綜合給予降壓、降糖等治療，待病情穩(wěn)定后予以積極康復(fù)鍛煉。

在對照組的基礎(chǔ)上，試驗組接受阿普替酶（生產(chǎn)廠家：德國 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，注冊證號S20110051）靜脈溶栓治療：以0.9 mg/kg劑量靜脈推注阿普替酶總量的10%，剩余90%劑量改為常規(guī)靜脈滴注，于1 h內(nèi)全部滴注完畢。兩組治療療程均為2周。

1.3 觀察指標(biāo)與評定標(biāo)準(zhǔn) 治療前、后，空腹抽取5 mL肘靜脈血，以3 000 r/min離心分離血清備用，測定以下指標(biāo)。（1）氧化應(yīng)激指標(biāo)：超氧化物歧化酶（SOD），檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）。（2）腦神經(jīng)損傷指標(biāo)：神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）及中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100β），檢測方法為ELISA法。（3）炎癥反應(yīng)指標(biāo)：白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）及腫瘤壞死因子α（TNF-α），hs-CRP測定采用散射比濁法，IL-1β、TNF-α測定采用ELISA法。

（4）凝血功能指標(biāo)：凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）及活化部分凝血活酶時間（APTT），以全自動凝血分析儀測定。（5）血流動力學(xué)指標(biāo)：大腦中動脈的平均流速（Vm），收縮期峰值流速（Vp）及舒張末期流速（Vd），以顱多普勒超聲測定。

（6）神經(jīng)功能：采用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損量表（NIHSS評分）評定，內(nèi)容包括意識水平、上下肢功能、凝視等內(nèi)容，其中0～1分記為正?；蚧菊＃?～4分記為輕度腦卒中，5～15分記為中度腦卒中，16～20分記為中-重度腦卒中，21～42分記為重度腦卒中。（7）臨床療效：根據(jù)NIHSS評分變化評定療效，NIHSS評分減少≥90%，生活能力、語言功能基本正常為痊愈;NIHSS評分減少50%～89%，生活能力尚可，語言功能基本恢復(fù)為顯效;NIHSS評分減少20%～49%，生活不能自理，語言功能稍好轉(zhuǎn)為有效，NIHSS評分減少<20%，其他未見好轉(zhuǎn)為無效[8]?？傆行?痊愈+顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，等級資料比較選擇秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 試驗組30例，男18例，女12例;年齡42～74歲，平均（58.39±4.21）歲;病程0.5～4 h，平均（1.57±0.35）h。對照組30例，男19例，女11例;年齡40～75歲，平均（58.46±4.14）歲;病程0.5～4.5 h，平均（1.62±0.30）h。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效評價 經(jīng)2周治療后，試驗組總有效率為90.00%，較對照組的63.33%明顯升高（Z=3.651，P<0.05），見表1。

2.3 兩組神經(jīng)功能及腦損傷指標(biāo)評價 經(jīng)2周治療后，試驗組NIHSS評分、NSE及S100β水平均明顯低于對照組與治療前（P<0.05），見表2。

2.4 兩組凝血功能指標(biāo)評價 經(jīng)2周治療后，試驗組TT、APTT水平均明顯低于對照組與治療前，PT水平均明顯高于對照組與治療前（P<0.05），見表3。

2.5 兩組血流動力學(xué)指標(biāo)評價 經(jīng)2周治療后，試驗組大腦中動脈Vm、Vp及Vd水平均明顯高于對照組與治療前（P<0.05），見表4。

2.6 兩組炎癥反應(yīng)指標(biāo)評價 經(jīng)2周治療后，試驗組IL-1β、hs-CRP及TNF-α水平均明顯低于對照組與治療前（P<0.05），見表5。

2.7 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)評價 治療前，試驗組SOD水平為（4.01±0.64）U/mL與對照組的（4.13±0.58）U/mL比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義異（t=0.761，P>0.05）;經(jīng)2周治療后，試驗組SOD水平為（6.75±1.12）U/mL，明顯高于對照組的（5.07±0.83）U/mL與本組治療前（t=6.837、11.634，P<0.05）。

3 討論

腦梗死為缺血性卒中的總稱，包括腦栓塞、腔隙性梗死及腦血栓形成等，在全部腦卒中中，其發(fā)病占比約70%，是一組由血液供應(yīng)障礙所引發(fā)的腦組織缺血、缺氧性腦部疾病，本病多見于50歲以上人群，近年來，隨著生活節(jié)奏及生活壓力的增加，本病發(fā)病呈年輕化趨勢[9-10]。ACI發(fā)病急、進(jìn)展快、病情重，可在短時間內(nèi)造成腦組織細(xì)胞缺血、缺氧壞死，文獻(xiàn)[11]報道，當(dāng)腦缺血量<20%時，即可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生不可逆性失活，但因腦組織存在側(cè)支循環(huán)，如若能在短時間內(nèi)恢復(fù)缺血半暗帶血流，則能恢復(fù)損傷腦組織，復(fù)活失活腦神經(jīng)元。

當(dāng)前，早期靜脈溶栓被公認(rèn)為是治療ACI的最佳方案，其能夠暢通阻塞梗死的腦動脈，恢復(fù)缺血腦組織的血液供應(yīng)，減輕腦神經(jīng)損傷程度，而在發(fā)病4.5 h內(nèi)為搶救缺血半暗帶的黃金時間窗[12]。胡曉等[13]研究報道，靜脈溶栓治療ACI療效顯著，可通過降低氧化應(yīng)激水平改善患者預(yù)后。阿普替酶為一種基因重組型溶栓藥物，糖蛋白為其主要成分，溶栓時經(jīng)靜脈進(jìn)入體內(nèi)，聚集在含有大量纖維蛋白血栓處，通過特異性結(jié)合纖溶酶原而促進(jìn)局部血栓溶解，其選擇性高，故不易發(fā)生全身纖溶亢進(jìn)，繼發(fā)性出血風(fēng)險較低[14]。

通常認(rèn)為，ACI患者腦血栓形成多由動脈粥樣硬化斑塊破裂引發(fā)，而機體凝血機制中多種凝血調(diào)控因子可在此過程中發(fā)揮重要作用，其可通過促進(jìn)血小板黏附及聚集，造成血管內(nèi)血栓形成[15]。阿普替酶可通過抑制凝血因子激活，延長凝血時間，而減少血小板聚集和血栓形成[16]。本研究中，試驗組TT、APTT水平明顯低于對照組，PT水平明顯高于對照組（P<0.05）。ACI發(fā)病時，腦組織損傷致腦內(nèi)離子水平紊亂，炎癥因子及氧自由基大量產(chǎn)生，級聯(lián)效應(yīng)不斷增大[17]，而應(yīng)用阿普替酶能快速恢復(fù)缺血腦組織血流再灌注，促進(jìn)微循環(huán)形成。本研究中，試驗組IL-1β、hs-CRP、TNF-α、SOD水平均明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。

在ACI發(fā)病過程中，因腦組織缺血、缺氧損傷所引發(fā)的腦神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞破壞，導(dǎo)致多種能反映神經(jīng)損傷的細(xì)胞因子流入血液循環(huán)中，其中NSE、S100β為最常用的標(biāo)記因子，均能敏感反映腦細(xì)胞受損程度[18-19]。本研究中，試驗組的NSE及S100β水平均明顯低于對照組，NIHSS評分明顯高于對照組（P<0.05），提示阿普替酶溶栓能促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。ACI局部血栓的形成，會對顱內(nèi)血流產(chǎn)生直接影響，而溶栓藥物的使用能消除血栓，使缺血腦動脈恢復(fù)血流供應(yīng)[20]。本研究中，采用阿普替酶治療的試驗組其大腦中動脈的Vm、Vp及Vd水平均明顯高于對照組（P<0.05）。

綜上所述，阿替普酶靜脈溶栓治療急性腦梗死效果可靠，有助于消除氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，對改善腦動脈血流及腦神經(jīng)功能有重要意義，可作為臨床上治療急性腦梗死的推薦藥物。

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（收稿日期：2019-03-08） （本文編輯：程旭然）