特發(fā)性多中心型Castleman病的診療進(jìn)展*

賈鳴男 張路 李劍

Castleman?。–astleman disease，CD）是一類具有特征性病理改變、高臨床異質(zhì)性的淋巴增生性疾病。2018年，CD被納入中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會《第一批罕見病目錄》。根據(jù)淋巴結(jié)組織的病理學(xué)表現(xiàn)不同，可分為透明血管型、漿細(xì)胞型和混合型3型。根據(jù)淋巴結(jié)分布和器官受累部位的情況不同，又可分為單中心型Castleman?。╱nicentric Castleman disease，UCD）和多中心型Castleman?。╩ulticentric Castleman disease，MCD）。前者發(fā)病率相對較高，僅累及單個淋巴結(jié)區(qū)域，全身癥狀反應(yīng)較輕，主要治療方法為手術(shù)，預(yù)后較好；后者發(fā)病率相對較低，累及多個淋巴結(jié)區(qū)域，多有全身癥狀、血細(xì)胞減少，甚至威脅生命的臟器功能受損，預(yù)后較UCD差［1］。2018年以前，MCD尚無“標(biāo)準(zhǔn)”治療方案［2］。針對上述問題，2017年國際上首次公布相關(guān)共識及診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)是否感染人類皰疹病毒-8（human herpes virus-8，HHV-8）將MCD進(jìn)一步分為HHV-8陽性的MCD—常見于人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者或免疫抑制人群［3-4］，以及HHV-8 陰性的MCD，也稱為特發(fā)性多中心型Castleman?。╥diopathic multicentric Castleman disease，iMCD）［5］。前者病因清楚且已有明確有效的治療方法［6］，后者占MCD患者中的33%～58%［7］，且中國人群中iMCD患者的比例更高［8-9］，可發(fā)生于任何年齡段且病因未明［10］，預(yù)后較差，有研究報道其5年生存率在55%～77%之間［11-13］，是近年來CD研究的熱點和進(jìn)展最為迅速的領(lǐng)域。緊隨2017年iMCD診斷標(biāo)準(zhǔn)的提出，2018年針對iMCD缺乏治療指南、診療較為混亂的現(xiàn)狀，公布了國際上首個iMCD治療共識，將該領(lǐng)域的診療又推至一個新的高度［7］。盡管iMCD為近年來血液病中研究進(jìn)展較為迅速的領(lǐng)域，其發(fā)病率較低，國內(nèi)醫(yī)生對其認(rèn)識尚存提升空間。本文旨在對iMCD領(lǐng)域近年來的診斷和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 iMCD的診斷進(jìn)展

iMCD的發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)多樣，常與其他疾病重疊出現(xiàn)，缺少明確的生物標(biāo)記物，臨床醫(yī)生對iMCD缺乏認(rèn)識，使其漏診和誤診較為常見。2017年Castleman疾病協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（CDCN）提出了統(tǒng)一的iMCD分類系統(tǒng)［5］：從淋巴結(jié)病理角度出發(fā)，根據(jù)臨床表現(xiàn)將CD患者分為UCD或MCD。根據(jù)病因，將MCD分為4類：1）HHV-8相關(guān)的MCD；2）POEMS綜合征相關(guān)的MCD；3）iMCD（病因未明）；4）其他具有類似CD淋巴結(jié)病理表現(xiàn)的疾病，即診斷iMCD時需要排除的感染、免疫和惡性腫瘤等疾病。iMCD的診斷主要依據(jù)淋巴結(jié)病理、實驗室標(biāo)準(zhǔn)及臨床表現(xiàn)，2017年CDCN提出iMCD診斷標(biāo)準(zhǔn)的共識（表1）［5］。關(guān)于此診斷標(biāo)準(zhǔn)，有下述要點需要注意：

1）主要標(biāo)準(zhǔn)：淋巴結(jié)病理方面，透明血管型主要表現(xiàn)為生發(fā)中心退化（常伴有套區(qū)增生，“洋蔥皮”樣改變）和明顯的濾泡樹突狀細(xì)胞增生；漿細(xì)胞型主要表現(xiàn)為生發(fā)中心增生及漿細(xì)胞增殖，混合型的組織學(xué)特征則介于上述兩型之間；任何一種病理類型均可見血管插入生發(fā)中心［7］。另外，iMCD 患者的組織病理標(biāo)本的EB 病毒編碼RNA（Epstein-Barr encoded RNA，EBER）染色及潛伏期相關(guān)核抗原（latency-associated nuclear antigen，LANA-1）染色必須是陰性的。目前，病理類型與臨床治療之間的關(guān)系尚不明確。淋巴結(jié)受累個數(shù)方面，可行全身CT 或18FDG-PET 評估，也可以通過攝取水平與淋巴瘤相鑒別［14-15］。

表1 iMCD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］

2）排除標(biāo)準(zhǔn)：很多疾病患者的淋巴結(jié)均可出現(xiàn)Castleman 樣的改變，這些疾病也稱為“模擬”MCD 的疾病?？紤]到這些患者與iMCD 患者可能具有不同的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)，診斷iMCD 時排除這些疾病則至關(guān)重要（表1）。

3）其他表現(xiàn)：血液中白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6），可溶性白細(xì)胞介素-2受體（soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、β2微球蛋白（β-2-microglobulin，β2-MG）的水平升高、骨髓活檢纖維化或多克隆漿細(xì)胞增多等表現(xiàn)對于iMCD 的診斷也有一定的提示意義，但是由于證據(jù)不足，尚未納入診斷標(biāo)準(zhǔn)中［5，16］。另外，由于IL-6的敏感性和特異性都不夠強(qiáng)，IL-6水平未被納入診斷標(biāo)準(zhǔn)［17］。

根據(jù)患者臨床特點不同，還可將iMCD 進(jìn)一步分型：TAFRO 亞型：具有血小板減少、重度水腫、發(fā)熱、骨髓纖維化和器官腫大的特征，而丙種球蛋白水平正常，細(xì)胞因子多為VEGF 升高并非IL-6 升高［18］，淋巴結(jié)病理多為透明血管型或混合型。2017年，日本提出TAFRO綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)（表2），此型患者臨床表現(xiàn)更重，預(yù)后更差［16，19-20］。非特指iMCD（iMCD-not otherwise specified，iMCD-NOS）：患者炎癥反應(yīng)相對較輕，主要表現(xiàn)為IL-6 升高、血小板正?；蛟龆?、多克隆免疫球蛋白升高，全身水腫少見，淋巴結(jié)病理為漿細(xì)胞型或混合型［5，20］。

表2 TAFRO綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)［16］

自2017年iMCD診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)表后，目前已獲得國際血液學(xué)界的公認(rèn)：糾正了該病臨床研究入組標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的現(xiàn)象，后續(xù)開展的臨床研究均以該診斷標(biāo)準(zhǔn)作為入選患者的條件，為其臨床研究的進(jìn)一步深化提供了基礎(chǔ)［21］；國際公認(rèn)診斷標(biāo)準(zhǔn)的建立，也為iMCD的規(guī)范化治療奠定了基礎(chǔ)。

2 iMCD的治療進(jìn)展

2.1 疾病嚴(yán)重程度評估

對于明確診斷iMCD的患者，治療前應(yīng)進(jìn)行疾病嚴(yán)重程度評估，從而更好地為患者選擇治療方案。根據(jù)2018年發(fā)表的治療共識［7］，可將重型患者定義為出現(xiàn)器官衰竭或需要重癥監(jiān)護(hù)，可通過下述條件符合≥2條進(jìn)行判斷：1）ECOG評分≥2分；2）Ⅳ期腎功能不全（eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）或血肌酐＞3.0 mg/dL）；3）全身水腫和（或）腹水和（或）胸膜/心包積液（高細(xì)胞因子血癥/低白蛋白的影響）；4）血紅蛋白≤8.0 g/dL；5）肺部受累/間質(zhì)性肺炎伴呼吸困難。上述患者多伴有器官功能衰竭，且多為TAFRO亞型。不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者為非重型患者。

2.2 治療藥物

2.2.1 IL-6 靶向治療 即抗IL-6 的司妥昔單抗（siltuximab）及抗IL-6 受體的托珠單抗（tocilizumab）［22-23］。有研究報道，IL-6在iMCD患者的發(fā)病及臨床表現(xiàn)中發(fā)揮重要作用［4］；部分iMCD 患者的癥狀嚴(yán)重程度與IL-6 水平存在相關(guān)性；疾病進(jìn)展時患者的IL-6 水平也明顯升高［24］。根據(jù)2018年的治療共識，對于iMCD 患者，無論疾病嚴(yán)重與否，推薦使用司妥昔單抗或托珠單抗作為一線治療［7］。

司妥昔單抗為一種抗IL-6的人鼠嵌合免疫球蛋白G1κ（IgG1κ）型單抗。在iMCD 患者中開展的唯一一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗即針對司妥昔單抗進(jìn)行，此項研究表明，使用司妥昔單抗（11 mg/kg，每3周1 次）的患者中，34%實現(xiàn)持續(xù)性腫瘤緩解及癥狀緩解，38%患者實現(xiàn)腫瘤緩解，約60%患者實現(xiàn)持續(xù)的癥狀緩解；而安慰劑組的持續(xù)性腫瘤緩解及癥狀緩解率為0，腫瘤緩解率為4%，持續(xù)性癥狀緩解率約為20%。使用司妥昔單抗的患者中，達(dá)到3 級或3 級以上的不良反應(yīng)主要為疲勞及盜汗，少見嚴(yán)重的血液學(xué)或?qū)嶒炇覚z查異常，未發(fā)生嚴(yán)重的肝功能異常或胃腸道穿孔［23，25］。另外，司妥昔單抗治療是否有效與基線IL-6水平無直接關(guān)系［24］。司妥昔單抗已在美國、巴西等多個國家批準(zhǔn)用于治療iMCD。

托珠單抗為一種人源化針對人IL-6 受體的IgG1κ 型單克隆抗體。Nishimoto 等［22］研究證明其在iMCD 患者中的有效性及安全性，可改善患者的癥狀及多項實驗室指標(biāo)，且不良反應(yīng)較輕。該團(tuán)隊后續(xù)報道，86%患者對托珠單抗治療持續(xù)有效，超過90%患者IL-6 水平升高，所有患者均有明顯的全身炎癥綜合征［26］。iMCD患者也可以選擇托珠單抗（8 mg/kg，每2 周1 次）進(jìn)行治療。由于托珠單抗用于iMCD 治療的相關(guān)文獻(xiàn)較少，且缺乏隨機(jī)對照研究，推薦等級（grade 2A）較司妥昔單抗（grade 1）低［7］。目前，尚缺乏文獻(xiàn)比較司妥昔單抗和托珠單抗之間的療效，可根據(jù)實際情況進(jìn)行選擇。

2.2.2 糖皮質(zhì)激素治療 大劑量的糖皮質(zhì)激素可抑制iMCD患者的高炎癥、高細(xì)胞因子狀態(tài)，但由于糖皮質(zhì)激素單藥治療的長期緩解率低、復(fù)發(fā)率高、治療失敗率高，因此并不推薦糖皮質(zhì)激素單藥治療iMCD，可在治療初期與其他藥物聯(lián)用以控制病情［12，27-28］。根據(jù)2018年治療共識，對于非重型患者，治療初期可根據(jù)患者病情決定是否加用糖皮質(zhì)激素；而對于重型患者，可考慮大劑量糖皮質(zhì)激素（如甲潑尼龍500 mg/d）與司妥昔單抗或托珠單抗聯(lián)合使用作為一線治療方案［7］。

2.2.3 傳統(tǒng)化療（含或不含利妥昔單抗） 傳統(tǒng)細(xì)胞毒性化療方案雖然緩解率較高，但復(fù)發(fā)率較高，不良反應(yīng)明顯，不推薦用于非重型患者；對于重型iMCD患者，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗IL-6單抗治療需要一定時間起效，部分患者對此治療無效，患者隨時有生命危險。因此，如果重型患者在司妥昔單抗治療1周后無效或治療未達(dá)1周出現(xiàn)疾病進(jìn)展時，應(yīng)開始多藥化療以抑制免疫系統(tǒng)及細(xì)胞因子風(fēng)暴，挽救患者生命［7］。常用的化療方案：R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松）、CVAD（環(huán)磷酰胺、長春新堿、阿霉素、地塞米松）、CVP（環(huán)磷酰胺、長春新堿、潑尼松）、VDT-ACE-R（硼替佐米、地塞米松、沙利度胺、多柔比星、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、利妥昔單抗）、含依托泊苷/環(huán)磷酰胺的方案等［16，27，29］。而針對iMCD患者的研究中，利妥昔單抗多與傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合使用。曾有文獻(xiàn)報道，使用利妥昔單抗或以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的化療作為一線治療的iMCD患者，完全緩解率和部分緩解率分別為20%和48%，但使用利妥昔單抗的無進(jìn)展生存期較司妥昔單抗短［21］。有研究顯示，8例使用利妥昔單抗單藥治療的患者中，5例達(dá)到完全緩解，僅1例治療失?。?8］。國內(nèi)一項回顧性研究中，27例患者行至少2個療程以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的化療方案治療，完全緩解率和部分緩解率分別為33%和22%，難治-復(fù)發(fā)型患者（2個療程化療后未達(dá)到部分緩解，或完全緩解/部分緩解后3個月后復(fù)發(fā)）的完全緩解率和部分緩解率分別為14%和28%［9］。因此，結(jié)合2018年的治療共識，對于非重型患者，可考慮使用利妥昔單抗（375 mg/m2×4～8個療程）作為IL-6靶向治療的一線替代方案，或聯(lián)合激素和（或）免疫調(diào)節(jié)劑作為IL-6 靶向治療失敗后的二線方案［7］。

2.2.4 免疫調(diào)節(jié)治療 包括沙利度胺、環(huán)孢素A、西羅莫司、來那度胺、硼替佐米、白細(xì)胞介素-1 受體拮抗劑（阿那白滯素）、維甲酸衍生物、干擾素-α，均有個案報道治療iMCD 患者有效。沙利度胺作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，可以抑制白細(xì)胞介素-1、IL-6、VEGF等多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在相關(guān)報道中沙利度胺對iMCD患者治療有效［30-32］。國內(nèi)近期報道的一項Ⅱ期臨床試驗，在iMCD 患者中口服TCP 方案（沙利度胺100 mg/d×2年，環(huán)磷酰胺300 mg/m2/周×1年，潑尼松1 mg/kg每周2次×1年）治療，48%患者實現(xiàn)24周及以上的癥狀緩解及腫瘤緩解，1年總生存率及無進(jìn)展生存率分別為88%和60%（司妥昔單抗的隨機(jī)對照試驗中1年總生存率及無進(jìn)展生存率分別為100%和60%）；在不良反應(yīng)方面，肺部感染致死1 例，3 級及3級以上不良反應(yīng)出現(xiàn)皮疹1 例，總體治療安全有效，為無法獲得IL-6靶向治療的初治患者提供了治療新思路［33-34］。另外，對于非重型患者，2018年的治療共識推薦在IL-6 靶向治療及利妥昔單抗治療均失敗后，也可使用免疫調(diào)節(jié)藥物進(jìn)行治療［7］。

2.3 TAFRO綜合征的治療

日本1 項25 例TAFRO 綜合征患者的隊列研究中，23 例患者一線治療選擇了糖皮質(zhì)激素，其中47.8%（11/23）患者對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好，難治性患者可能需要聯(lián)合其他治療，3例患者死亡（2例疾病進(jìn)展和1例敗血癥）［16］。也有其他專家提出將足量糖皮質(zhì)激素作為TAFRO 綜合征患者的一線治療，疾病危急的患者可選擇激素沖擊治療［35］。根據(jù)2018年的治療共識，建議TAFRO綜合征患者同其他iMCD患者一樣，先進(jìn)行疾病嚴(yán)重度評估，進(jìn)而決定治療方案；一線治療方案仍可選擇IL-6 靶向治療聯(lián)合或不聯(lián)合糖皮質(zhì)激素［7］。根據(jù)既往研究，環(huán)孢素A可作為TAFRO綜合征患者在IL-6靶向治療失敗后的二線方案，有助于改善難治性腹水及血小板減少的情況［21，36-37］。由于TAFRO 綜合征患者中IL-6升高水平不突出［22］，蛋白質(zhì)譜與其他iMCD 患者也不同［38］，更多的發(fā)病機(jī)制亟需進(jìn)一步探索。

3 結(jié)語

iMCD 為一類異質(zhì)性很強(qiáng)、預(yù)后較差的罕見病。近些年，iMCD的研究進(jìn)展迅速，有全新的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療共識，為后續(xù)病因及臨床研究提供了基礎(chǔ)。對國內(nèi)醫(yī)生而言，在結(jié)合國外專家意見的基礎(chǔ)上，可根據(jù)實際情況為患者選擇經(jīng)濟(jì)且有效的治療方案。