甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素*

胡曉萌 喬宇 韓朵蘭 周旋 王旭東 張侖

近年甲狀腺癌的發(fā)病率和檢出率全球性增高。有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌的發(fā)病率以每年3%的速度增長［1-2］。甲狀腺癌可分為乳頭狀甲狀腺癌、濾泡性甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌、甲狀腺未分化癌、低分化甲狀腺癌等。其中，甲狀腺乳頭狀癌占絕大多數(shù)，約85%［3］。有報道［4-5］甲狀腺乳頭狀癌具有較早的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾向，其中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達(dá)50%。本研究通過分析甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素，篩選淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高危險因素患者，從而為手術(shù)方式的選擇提供參考價值，并探討甲狀腺功能檢測指標(biāo)的血清水平變化在頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移判斷中的臨床意義。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2016年1月至2016年12月天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行甲狀腺切除術(shù)的1 835例行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃或側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的甲狀腺乳頭狀癌患者。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 所有納入病例術(shù)前均行甲狀腺功能檢測。甲狀腺功能檢測以天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院實驗室標(biāo)準(zhǔn)劃定各項指標(biāo)參考范圍：促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）0.51～4.85 mU/L、甲狀腺球蛋白（thynglobulin，Tg）1.15～130.70 μg/L、抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyroid stimulating hormone，anti-TG）0～4.10 IU/mL 以及抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-thyroid peroxidase antibody，anti-TPO）0～9.00 IU/mL。TSH根據(jù)實驗室參考范圍上下限及四分位數(shù)進(jìn)行分組，并根據(jù)組間差異有無統(tǒng)計學(xué)意義進(jìn)行分組，調(diào)整后分為3個水平等級：≤1.00、1.00～5.00、＞5.00 mU/L；anti-TG和anti-TPO根據(jù)實驗室參考范圍上下限、四分位數(shù)及參考文獻(xiàn)［6］進(jìn)行分組，根據(jù)組間差異有無統(tǒng)計學(xué)意義進(jìn)行分組調(diào)整后，anti-TG分為3個水平等級：≤4.10、4.10～100.00、＞100.00 IU/mL；anti-TPO分為3個水平等級：≤9.00、9.00～100.00、＞100.00 IU/mL；Tg根據(jù)實驗室參考范圍上下限、中位數(shù)及四分位數(shù)分為5 個等級：≤1.15、1.15～9.00、9.00～16.66、16.66～130.70、＞130.70 μg/L。

1.2.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn) 1）初次行甲狀腺癌手術(shù)；2）術(shù)后病理證實為甲狀腺乳頭狀癌；3）術(shù)前均檢測甲狀腺功能；4）手術(shù)方式為一側(cè)甲狀腺腺葉或全甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)或側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)；5）具有完整臨床及病理資料。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)的范圍上界至甲狀軟骨，下界達(dá)胸腺，外側(cè)界為頸動脈鞘內(nèi)側(cè)緣，包括氣管前、氣管旁、喉前淋巴結(jié)等。側(cè)頸淋巴結(jié)清掃范圍根據(jù)美國耳鼻喉頭頸外科學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ區(qū)。術(shù)中在有效保留甲狀旁腺及喉返神經(jīng)功能的情況下行病灶同側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。若術(shù)前B超發(fā)現(xiàn)有側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則術(shù)中清除病灶側(cè)頸淋巴結(jié)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

實驗數(shù)據(jù)分析采用SAS 9.4 統(tǒng)計學(xué)軟件，結(jié)果采用χ2檢驗，多因素分析采用非條件Logistic 回歸模型分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者特點

1 835 例行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃或側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)的甲狀腺乳頭狀癌患者中，男性390例（21.25%）、女性1 445例（78.75%），男女比例約為1∶4；平均年齡45（12～78）歲，其中年齡＜45歲909例（49.54%），≥45歲926例（50.46%）。腫瘤直徑≤10 mm 1 215例（66.21%），＞10 mm 620例（33.79%）。多灶性患者占比為34.44%（632例）。所有病例中，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為54.88%（1 007例），側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為20.22%（371例）。

2.2 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素

如表1所示，男性患者的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于女性患者（P＜0.05）。年齡≥45歲者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移425例，轉(zhuǎn)移率為45.90%；年齡＜45歲者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移582例，轉(zhuǎn)移率為64.03%，說明年齡與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性，且年齡＜45歲者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高（P＜0.000 1）。腫瘤直徑≤10 mm者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移568例，轉(zhuǎn)移率為46.75%；腫瘤直徑＞10 mm者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移439例，轉(zhuǎn)移率為70.81%，提示腫瘤直徑與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性，腫瘤直徑＞10 mm者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高（P＜0.001）。吸煙者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移117例，轉(zhuǎn)移率為71.34%，非吸煙者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移890例，轉(zhuǎn)移率為53.26%，提示吸煙者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高（P＜0.000 1）。同樣，多灶性、Tg＞130.70 μg/L、anti-TG＞100.00 IU/mL者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率均較高（P＜0.05）。anti-TPO＞100.00 IU/mL者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低。多因素分析表明，男性、年齡＜45歲、腫瘤直徑＞10 mm、多灶性、anti-TG＞100.00 IU/mL是甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素（表2）。值得注意的是，anti-TPO＞100.00 IU/mL是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的保護(hù)性因素（OR=0.658，95%CI：0.463～0.936）。

2.3 側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素

本研究術(shù)前超聲診斷側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為陰性的患者認(rèn)為無側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，納入1 835 例病例中經(jīng)術(shù)后病理確診的側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者371 例，轉(zhuǎn)移率20.22%。單因素分析提示（表3），男性、年齡＜45歲、腫瘤直徑＞10 mm、Tg＞130.70 μg/L、anti-TG＞100.00 IU/mL、多灶性和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高（P＜0.05）。多因素分析表明（表4），男性、年齡＜45歲、腫瘤直徑＞10 mm、多灶性、中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、anti-TG＞100.00 IU/mL、Tg＞130.70 μg/L是甲狀腺乳頭狀癌側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。

表1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與臨床資料相關(guān)性分析

表2 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

表3 側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與臨床資料相關(guān)性分析

表4 側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析

3 討論

近年來，甲狀腺癌的檢出率逐年上升［1］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是分化型甲狀腺癌最主要的轉(zhuǎn)移途徑并遵循一定的模式，主要是由中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移至側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)［7］。本研究中，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為54.88%，與相關(guān)報道一致［4-5］。Lee等［8］發(fā)現(xiàn)男性、年齡＜45歲、腫瘤直徑＞10 mm是甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素。本研究對1 835 例甲狀腺乳頭狀癌進(jìn)行回顧性分析結(jié)果與上述報道一致。有研究報道，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，而且隨著中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目增多，側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率增加［9-10］。在本研究中同樣得出中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺乳頭狀癌側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素的結(jié)論（OR=5.953，95%CI：4.157～8.524）。

甲狀腺乳頭狀癌的主要治療方式是手術(shù)治療。對中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移高危因素的人群行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃可以避免復(fù)發(fā)再手術(shù)時損傷甲狀旁腺及喉返神經(jīng)［11-12］。因此術(shù)前對頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的判斷尤為重要。由于TSH與甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，因此本研究嘗試討論甲狀腺功能檢測中其他指標(biāo)與甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系，包括TSH、Tg、anti-TG以及anti-TPO等。

TSH 對甲狀腺功能異常的變化反應(yīng)靈敏。部分研究［13-14］認(rèn)為，TSH水平的升高是甲狀腺癌發(fā)生的危險因素。因此本研究對血清TSH 進(jìn)行研究，結(jié)果提示TSH水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系無相關(guān)性。Tg是分化型甲狀腺癌的重要腫瘤標(biāo)志物［15］。本研究觀察不同濃度閾值對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響，發(fā)現(xiàn)Tg 與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無相關(guān)性。當(dāng)Tg＞130.70 μg/L 時其與側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有相關(guān)性。由于在本研究中大多數(shù)患者術(shù)前甲狀腺球蛋白水平不高，約97%患者屬于正常范圍。這種情況的發(fā)生可能因為anti-TG 的存在干擾甲狀腺球蛋白的檢測［16］。所以在本研究中甲狀腺球蛋白對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響結(jié)果存在誤差，仍需進(jìn)一步驗證。

anti-TG 和anti-TPO 是甲狀腺自身免疫抗體，與甲狀腺癌的發(fā)生關(guān)系密切［17-18］。在本研究中單因素分析結(jié)果提示anti-TG＞100.00 IU/mL 與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)及側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)；anti-TPO＞100.00 IU/mL與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有相關(guān)性。進(jìn)一步行多因素分析結(jié)果顯示，anti-TG＞100.00 IU/mL 是甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素；anti-TPO＞100.00 IU/mL 則是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的保護(hù)性因素（OR=0.658，95%CI：0.463～0.936）。

綜上所述，對于男性、年齡＜45 歲、多灶性、腫瘤直徑＞10 mm的患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高。術(shù)前血清anti-TG 升高提示頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，anti-TPO 在高水平時則提示發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移幾率較小。因此術(shù)前甲狀腺功能的檢查對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷具有指導(dǎo)意義。本研究數(shù)據(jù)為回顧性分析，尚需前瞻性研究進(jìn)一步證實。