寒喘祖帕顆粒聯(lián)合孟魯司特鈉治療小兒咳嗽變異性哮喘的臨床研究

梁健鋒， 金明慧， 梁景星

（廣東省人民醫(yī)院南海醫(yī)院，廣東佛山 528251）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是小兒慢性咳嗽的常見(jiàn)原因之一，約占兒童慢性孤立性咳嗽的17.0%～40.1%，若對(duì)CVA不進(jìn)行早期適當(dāng)干預(yù)，約1/3的患兒可演變?yōu)榈湫拖璠1]。西醫(yī)治療CVA多予抗炎、抗感染、解痙、化痰止咳等，然而，盡管采取規(guī)范化的干預(yù)措施，仍有部分患兒轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫拖璠2]。越來(lái)越多的研究[1-4]證實(shí)，中西醫(yī)結(jié)合治療CVA不僅遠(yuǎn)期療效好，而且還具有不良反應(yīng)小、復(fù)發(fā)率低的優(yōu)點(diǎn)。

CVA屬中醫(yī)學(xué)“風(fēng)咳”、“哮咳”等范疇，病理因素在于風(fēng)、痰、瘀、郁、虛，相互影響，引動(dòng)伏痰，瘀阻肺絡(luò)，日久而致肺脾腎不足，病情纏綿難愈，其中風(fēng)寒襲肺是常見(jiàn)證型之一，該證型的基本病理特點(diǎn)為風(fēng)寒襲肺、肺氣上逆、氣道攣急，故以疏風(fēng)散寒、解痙止咳法治之[5]。寒喘祖帕顆粒為中藥復(fù)方制劑，具有溫肺止咳、鎮(zhèn)咳化痰之功，臨床常用于治療急性感冒、風(fēng)寒襲肺所致咳嗽和異常黏液質(zhì)性哮喘等病證。既往有研究[6]報(bào)道了寒喘祖帕顆粒聯(lián)合茶堿緩釋片治療CVA，可有效改善癥狀，提高臨床療效，且不良反應(yīng)較少。本研究進(jìn)一步觀察了寒喘祖帕顆粒聯(lián)合孟魯司特鈉治療小兒CVA的療效，并探討該療法的可能作用機(jī)制?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 選取2016年8月～2018年8月在廣東省人民醫(yī)院南海醫(yī)院就診的250例CVA患兒為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各125例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) CVA診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組制定的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。風(fēng)寒襲肺證診斷參照《中醫(yī)兒科臨床診療指南·小兒咳嗽變異性哮喘（制訂）》[8]中的辨證標(biāo)準(zhǔn)，證見(jiàn)：咳嗽，呈陣發(fā)性嗆咳，少痰或無(wú)痰，以夜間、晨起明顯，咽癢，舌淡紅、苔薄白，脈浮緊，指紋紅。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)，且中醫(yī)辨證為風(fēng)寒襲肺證的患兒；②3歲≤年齡≤14歲；③近半個(gè)月內(nèi)未采取支氣管擴(kuò)張劑等治療，或入組前1周停用其他藥物治療的患兒；④首次確診為CVA的患兒；⑤家長(zhǎng)或監(jiān)護(hù)人同意參加本研究并簽署知情同意書(shū)的患兒。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^(guò)敏的患兒；②患有先天性疾病或精神性疾病的患兒；③伴有心、肝、腎、血液系統(tǒng)等疾病的患兒；④伴有感染性疾?。ㄈ绺篂a、發(fā)熱）、結(jié)核病和營(yíng)養(yǎng)不良的患兒；⑤合并支氣管炎、感染后咳嗽、過(guò)敏性咳嗽等所引起的慢性咳嗽患兒。

1.5 治療方法

1.5.1 基礎(chǔ)治療 根據(jù)患兒病情給予控制感染、吸氧、化痰止咳以及營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。

1.5.2 對(duì)照組 給予孟魯司特鈉咀嚼片治療。用法：孟魯司特鈉咀嚼片（魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20083330），口服，其中大于6歲患兒每次5 mg，小于6歲患兒每次4 mg，每日1次，均于夜間睡前服用，連續(xù)治療4周后評(píng)定療效。

1.5.3 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予寒喘祖帕顆粒治療。用法：寒喘祖帕顆粒（新疆銀朵蘭維藥股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z20063506），口服，每次6 g，每日2次，連續(xù)治療4周后評(píng)定療效。

1.6 觀察指標(biāo) ①2組患兒治療前后咳嗽癥狀評(píng)分：參見(jiàn)《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》[9]評(píng)定。其中日間咳嗽癥狀評(píng)分：無(wú)咳嗽（0分）、偶有短暫咳嗽（1分）、頻繁咳嗽且輕度影響日?；顒?dòng)（2分）、頻繁咳嗽且嚴(yán)重影響日?；顒?dòng)（3分）。夜間咳嗽癥狀評(píng)分：無(wú)咳嗽（0分）、入睡時(shí)短暫咳嗽或偶有咳嗽（1分）、因咳嗽輕度影響夜間睡眠（2分）、因咳嗽嚴(yán)重影響夜間睡眠（3分）。②2組患兒治療前后風(fēng)寒襲肺證證候評(píng)分：參見(jiàn)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]評(píng)定治療前后患兒的咳嗽、咽癢、咯痰，按證候分級(jí)評(píng)分為無(wú)（0分）、輕度（1分）、中度（2分）、重度（3分）。③2組患兒血清巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α（MIP-1α）和P物質(zhì)（SP）水平檢測(cè)：在治療前及治療4周后清晨患者空腹下抽取靜脈血3 mL左右，置于普通試管，3 000 r/min離心10 min，提取血清存于-70℃待集中測(cè)定；采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)步驟進(jìn)行。

1.7 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]評(píng)定2組患兒的臨床療效。采用尼莫地平法計(jì)算：風(fēng)寒襲肺證的證候減分率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。痊愈：咳嗽等癥狀完全或基本消失，風(fēng)寒襲肺證證候減分率下降≥95%。顯效：咳嗽等癥狀明顯改善，70%≤風(fēng)寒襲肺證證候減分率下降＜95%。好轉(zhuǎn)：咳嗽等癥狀減輕，風(fēng)寒襲肺證證候減分率下降＜70%。無(wú)效：咳嗽無(wú)好轉(zhuǎn)甚或加重，風(fēng)寒襲肺證證候減分率下降＜30%。總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒基線資料比較 觀察組125例患兒中，男性72例，女性53例；年齡3～12歲，平均（8.17±0.93）歲；病程5～15周，平均（9.51±1.06）周。對(duì)照組125例患兒中，男性69例，女56例；年齡3～11歲，平均（8.11±0.90）歲；病程5～17周，平均（9.63±1.09）周。2組患兒的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患兒治療前后咳嗽癥狀評(píng)分比較 表1結(jié)果顯示：治療前，2組患兒日間和夜間咳嗽癥狀評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周后，2組患兒日間和夜間咳嗽癥狀評(píng)分均較治療前明顯降低（P＜0.01），且觀察組對(duì)日間和夜間咳嗽癥狀評(píng)分的降低作用均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表1 2組患兒治療前后咳嗽癥狀評(píng)分比較Table 1 Comparison of the scores of daytime and night cough in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表1 2組患兒治療前后咳嗽癥狀評(píng)分比較Table 1 Comparison of the scores of daytime and night cough in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.01，與本組治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

夜間咳嗽癥狀評(píng)分2.28±0.29 0.72±0.08①2.30±0.27 0.35±0.04①②組別對(duì)照組N觀察組125 125 125 125時(shí)間治療前治療后治療前治療后日間咳嗽癥狀評(píng)分2.09±0.24 0.59±0.06①2.12±0.25 0.30±0.04①②

2.3 2組患兒治療前后風(fēng)寒襲肺證證候評(píng)分比較 表2結(jié)果顯示：治療前，2組患兒的風(fēng)寒襲肺證證候（咳嗽、咽癢、咯痰）評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周后，2組患兒的風(fēng)寒襲肺證證候評(píng)分均較治療前明顯減少（P＜0.01），且觀察組對(duì)風(fēng)寒襲肺證證候評(píng)分的降低作用均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 2組患兒治療前后風(fēng)寒襲肺證證候評(píng)分比較Table 2 Comparison of the scores of the symptoms of wind-cold attacking lung syndrome in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表2 2組患兒治療前后風(fēng)寒襲肺證證候評(píng)分比較Table 2 Comparison of the scores of the symptoms of wind-cold attacking lung syndrome in the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.01，與本組治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

咯痰2.70±0.33 1.06±0.12①2.72±0.31 0.54± 0.08①②組別對(duì)照組N觀察組125 125 125 125時(shí)間治療前治療后治療前治療后咳嗽2.67±0.30 1.03±0.11①2.71±0.31 0.52± 0.06①②咽癢2.60±0.29 0.98±0.11①2.57±0.28 0.50± 0.07①②

2.4 2組患兒臨床療效比較 表3結(jié)果顯示：治療4周后，觀察組的總有效率為94.40%，明顯高于對(duì)照組的86.40%，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組患兒臨床療效比較Table 3 Comparison of the clinical efficacy in the two groups n（p/%）

2.5 2組患兒治療前后血清MIP-1α和SP水平比較 表4結(jié)果顯示：治療前，2組患兒血清MIP-1α和SP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4周后，2組患兒血清MIP-1α和SP水平均較治療前明顯下降（P＜0.01），且觀察組對(duì)血清MIP-1α和SP水平的降低作用均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表4 2組患兒治療前后血清MIP-1α和SP水平比較Table 4 Comparison of the serum levels of MIP-1α and SP in the two groups before and after treatment[±s，ρ/（ng·L-1）]

表4 2組患兒治療前后血清MIP-1α和SP水平比較Table 4 Comparison of the serum levels of MIP-1α and SP in the two groups before and after treatment[±s，ρ/（ng·L-1）]

①P＜0.01，與本組治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

SP 1.26±0.16 0.81±0.10①1.29±0.15 0.57± 0.07①②組別對(duì)照組N觀察組125 125 125 125時(shí)間治療前治療后治療前治療后MIP-1α 34.78±3.88 28.12±3.31①34.94±3.96 23.09± 2.67①②

3 討論

咳嗽變異性哮喘（CVA）的發(fā)病與遺傳、免疫、變態(tài)反應(yīng)、環(huán)境以及神經(jīng)免疫等有關(guān)，是一種氣道慢性炎癥、高反應(yīng)性及重構(gòu)之病癥[11]。有研究[12，13]表明，白三烯為支氣管哮喘的氣道炎癥形成及其病情發(fā)展的主要促成介質(zhì)之一，其對(duì)支氣管平滑肌的收縮作用比組胺強(qiáng)1 000多倍，且可促進(jìn)黏液糖蛋白分泌以及與其他炎癥介質(zhì)相互影響，使支氣管阻塞加重，從而加劇哮喘。孟魯司特鈉是選擇性白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制半胱氨酰白三烯受體，對(duì)氣道平滑肌中的白三烯活性發(fā)揮了抑制作用，進(jìn)而防止支氣管痙攣及哮喘發(fā)生[14]。在本研究中，我們?cè)诔Ｒ?guī)對(duì)癥治療基礎(chǔ)上給予孟魯司特干預(yù)，結(jié)果顯示在改善患兒臨床癥狀和提高臨床療效上取得了積極的效果。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，CVA的病位在肺，肺為華蓋，司呼吸，外合皮毛，由于小兒形氣未充，衛(wèi)外功能較弱，易感受六淫等邪，外邪入侵常先傷肺，風(fēng)為百病之長(zhǎng)，風(fēng)邪常從口鼻而入，常兼夾他邪為病，形成風(fēng)熱、風(fēng)寒、風(fēng)濕等證，其中風(fēng)寒襲肺證的基本病機(jī)為外感風(fēng)寒，內(nèi)伏痰濕。風(fēng)寒之邪外束肌表，內(nèi)襲于肺，痰濕之邪內(nèi)蘊(yùn)于肺，肺失宣降，加之患兒多素有停飲留伏于肺，風(fēng)寒之氣常常引動(dòng)肺內(nèi)伏飲，風(fēng)動(dòng)氣急，飲寒迫肺，致肺失宣降、肺氣上逆、氣道攣急，從而出現(xiàn)咳嗽、咳痰、喘息以及胸悶等病癥[15]。故治療本病當(dāng)以疏風(fēng)散寒、解痙止咳為大法。

寒喘祖帕顆粒是維藥寒喘祖帕散加減而成，組成藥物為小茴香、芹菜子、神香草、玫瑰花、蕓香草、蕁麻子、鐵線蕨、葫蘆巴、甘草等，其中小茴香性溫、辛，入胃及肝腎經(jīng)，可溫陽(yáng)散寒、理氣和中；芹菜籽健脾補(bǔ)氣、利尿驅(qū)寒、通經(jīng)燥濕；蕓香草性溫，歸膀胱、肺經(jīng)，可解表滲濕、止咳平喘；玫瑰花性微溫，可平喘止咳、通便順氣；鐵線蕨行氣活血；神香草化痰止咳；蕁麻子、胡蘆巴可消除寒氣；甘草調(diào)和諸藥；諸藥合用，共奏解表散寒、化痰止咳、溫肺化痰之功效。研究顯示，寒喘祖帕顆?？捎行Эs短喘憋性肺炎患兒的咳嗽、喘憋以及肺部啰音緩解時(shí)間，改善氧合指數(shù)、二氧化碳分壓[16]。本研究結(jié)果顯示，治療4周后，觀察組患兒的總有效率為94.40%，明顯高于對(duì)照組的86.40%，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且觀察組的日間和夜間咳嗽癥狀評(píng)分及風(fēng)寒襲肺證證候（咳嗽、咽癢、咯痰）評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示了寒喘祖帕顆粒聯(lián)合孟魯司特鈉治療小兒CVA能夠提高療效，改善癥狀。

MIP-1α主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肺泡上皮細(xì)胞等合成分泌的β趨化因子，能促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等向氣道平滑肌趨化運(yùn)動(dòng)，激活氣道內(nèi)的炎癥反應(yīng)，并可趨化T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等浸潤(rùn)，參與氣道炎癥過(guò)程[17]。SP是一種廣泛分布于細(xì)神經(jīng)纖維內(nèi)的神經(jīng)肽，通過(guò)激活肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等的作用促進(jìn)支氣管收縮、分泌黏液，使氣道變狹窄以及氣道炎癥反應(yīng)、高反應(yīng)性加重[18]。在本研究中，治療4周后，與對(duì)照組比較，觀察組患兒血清MIP-1α和SP水平明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示了寒喘祖帕顆粒聯(lián)合孟魯司特鈉治療小兒CVA，能有效降低MIP-1α和SP的分泌，改善氣道炎癥反應(yīng)，從而有利于CVA患兒臨床癥狀的控制。

綜上所述，寒喘祖帕顆粒聯(lián)合孟魯司特鈉治療小兒CVA風(fēng)寒襲肺證療效顯著，其機(jī)制可能與下調(diào)MIP-1α和SP水平有關(guān)。本研究不足在于缺少對(duì)患兒的隨訪觀察，因此，本治療方案的遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步深入探討。