益腎固發(fā)方聯(lián)合小劑量激素治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡脫發(fā)的臨床研究

郭文杰， 潘東梅， 魏賑權(quán)， 王強， 劉小寶， 林昌松

（1.廣州中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕病科，廣東廣州 510405）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種可累及全身多個系統(tǒng)的慢性彌漫性自身免疫性結(jié)締組織病，脫發(fā)是SLE患者常見的臨床表現(xiàn)，給患者帶來了極大的精神痛苦，許多患者不得不戴上假發(fā)套，心理上極為自卑。國內(nèi)外文獻報道，狼瘡脫發(fā)的發(fā)病率約為5.0%～82.5%[1，2]，且主要是非瘢痕性脫發(fā)[3，4]。在治療上，西醫(yī)主要以治療原發(fā)病為主，如非甾體類抗炎藥、激素及慢作用類抗風濕藥等[5]，也可配合米諾地爾外涂。但西藥均存在不同程度的副作用，如米諾地爾會導致多毛癥[6]，羥氯喹有一定的血液系統(tǒng)損害等。而中醫(yī)藥在治療狼瘡脫發(fā)方面有一定的獨特優(yōu)勢，研究[7]證明，在使用西藥控制病情的基礎上，配合中醫(yī)藥治療，有助于提高療效和減輕藥物的毒副作用。益腎固發(fā)方為林昌松教授治療狼瘡脫發(fā)的經(jīng)驗方，臨床上用于治療中醫(yī)辨證屬腎虛瘀毒證的狼瘡脫發(fā)患者，臨床療效顯著。本研究擬通過臨床隨機平行對照試驗方法，進一步觀察益腎固發(fā)方治療狼瘡脫發(fā)的臨床療效和安全性。現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2017年11月至2018年4月在廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院風濕病科門診及病房就診的59例狼瘡脫發(fā)患者為研究對象。采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為對照組29例和試驗組30例。本研究獲得廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準，并且所有患者均簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 西醫(yī)診斷標準：參照2009年系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際協(xié)作組（SLICC）在美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）的診斷分類標準基礎上修訂的關于SLE的診斷分類標準進行確診。中醫(yī)辨證分型標準：參照鄭筱萸主編的《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]中關于腎虛瘀毒證的證型診斷要點：腰膝酸軟，四肢關節(jié)腫痛，活動功能受限，伴晨僵，眩暈耳鳴，脫發(fā)，口腔潰瘍，肌肉瘦削，怕風怕冷，口干，失眠多夢，舌紅或暗紅，苔少或有剝脫，脈沉細或細數(shù)或澀。

1.2.2 納入標準 ①符合上述SLE的診斷和分類標準；②年齡在18～65歲之間；③系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動指數(shù)（SLEDAI）≤14分（參照ACR提出的相關標準[9]）；④近6個月脫發(fā)明顯，拉毛試驗陽性；⑤中醫(yī)辨證分型屬腎虛瘀毒者；⑥自愿參加本研究并簽署相關知情同意書的患者。

1.2.3 排除標準 ①重度活動性SLE（SLEDAI＞14分）合并腸梗阻的患者；②伴有其他結(jié)締組織疾病、藥物性狼瘡癥候群、結(jié)核病和慢性活動性肝炎等疾病的患者；③合并有心血管、肝腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病及精神疾病患者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^敏者；⑥使用環(huán)磷酰胺、來氟米特等導致嚴重脫發(fā)的患者；⑦先天性禿發(fā)（指因遺傳因素完全或部分無發(fā)或毛發(fā)發(fā)育不良且稀少）患者；⑧后天性脫發(fā)，如：內(nèi)分泌功能異常、嚴重急性傳染病、慢性疾患（如結(jié)核、肝硬化）、皮膚?。ㄈ缑范尽⒙轱L）以及外傷引起的脫發(fā)患者；⑨其他疾病、藥物及理化因素引起的脫發(fā)患者。

1.2.4 脫落（剔除）標準 ①依從性差，未按規(guī)定方法服藥者；②治療中途自行停止治療或因發(fā)生其他嚴重不良反應及特殊生理變化而不能繼續(xù)接受治療者；③治療過程中發(fā)生意外情況而不能堅持治療者；④資料不全而影響療效或安全性判斷者；⑤各種原因?qū)е碌氖гL者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予口服醋酸潑尼松片治療。用法：醋酸潑尼松片（上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H33021207），口服，每次10 mg，每天1次。

1.3.2 試驗組 在對照組的基礎上給予益腎固發(fā)方治療。益腎固發(fā)方的藥物組成：熟地黃15 g，鹽菟絲子20 g，酒萸肉10 g，酒黃精15 g，制何首烏15 g，淡附片10 g（先煎），山藥15 g，茯苓20 g，醋鱉甲30 g（先煎），生地黃15 g，干益母草30 g，牡丹皮10 g，澤瀉15 g。以上中藥材均購自廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院中藥房。每日1劑，水煎2次（其中淡附片、醋鱉甲先煎1 h），每次煎取約200 mL，合并藥液后分早晚2次飯后溫服。

1.3.3 療程及注意事項 2組患者均以治療3個月為1個療程，治療1個療程后隨訪。治療期間囑患者避風寒，暢情志，慎起居，調(diào)飲食和適當功能鍛煉。

1.4 觀察指標 （1）觀察2組患者治療前后毛發(fā)密度、毛發(fā)顏色及毛發(fā)光澤度，并分別對其進行評分。①毛發(fā)的密度（n/cm2）：制做一個邊長為1 cm的正方形，并挖成空洞；以兩耳連線中點百會穴為中心，選取1 cm2的面積，計數(shù)治療前和治療后正方形內(nèi)毛發(fā)數(shù)目。毛發(fā)密度評分：毛發(fā)數(shù)量增加不明顯者評4分，明顯增加者評2分，基本同健側(cè)者評0分。②毛發(fā)的顏色：分為黑色、黑黃色+（介于黑色與黃色之間，以黑色為主，但肉眼觀察不是純黑色，而且發(fā)黃的頭發(fā)主要以發(fā)尾為主）、黑黃色++（毛發(fā)顏色以黑色為主，但發(fā)黃較黑黃色嚴重，而且頭發(fā)面積50%以上稍發(fā)黃）3個級別。毛發(fā)顏色評分：黑黃色++評4分，黑黃色+評2分，黑色評0分。③毛發(fā)的光澤：分為0（光澤差、干枯、開叉、斷裂、易起靜電）、+（光澤中等、介于光澤佳和光澤差之間）、++（光澤佳、毛發(fā)柔順亮澤）。毛發(fā)光澤評分：光澤為0評4分，光澤為+評2分，光澤為++評0分。（2）觀察2組患者治療前后SLEDAI評分、補體C3、C4水平及血沉（ESR）、C反應蛋白（CRP）水平的變化情況。（3）觀察2組患者的臨床療效和不良反應情況。其中不良反應評價根據(jù)患者的不適感是否影響日常生活及對日常生活影響的程度分為3級：①有不適感，但不影響正常的日?；顒诱邽檩p度；②不適感足以影響正常的日常生活者為中度；③不能工作或不能進行正常的日常生活者為重度。

1.5 療效評價標準 目前對于脫發(fā)尚無公認的、量化的、統(tǒng)一的療效評定標準，本研究的療效評定標準主要參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]中斑禿癥的療效判定記分法制定。脫發(fā)指數(shù)=毛發(fā)密度評分+毛發(fā)顏色評分+毛發(fā)光澤評分。減分率=治療前后脫發(fā)指數(shù)差/治療前脫發(fā)指數(shù)×100%。最終綜合療效依據(jù)減分率分為4級：①減分率為90%～100%（含90%），判定為臨床治愈；②減分率為60%～90%（含60%），判定為顯效；③減分率為30%～60%（含30%），判定為有效；④減分率＜30%，判定為無效?？傆行剩剑ㄅR床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學處理。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，當資料符合正態(tài)分布且方差齊時，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；當資料不符合正態(tài)分布時，采用配對樣本W(wǎng)ilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確法；等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者脫落失訪情況 研究過程中，試驗組1例脫落，1例失訪，對照組2例脫落，無失訪病例，最終55例患者（對照組27例、試驗組28例）完成了1個療程的評估。

2.2 2組患者的基線資料比較 試驗組28例患者中，男3例，女25例；平均年齡（31±7.12）歲；平均病程（4.91±2.55）年。對照組27例患者中，男2例，女25例；平均年齡（34±6.94）歲；平均病程（6.01±1.83）年。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.3 2組患者臨床療效比較 表1結(jié)果顯示：治療3個月后，試驗組的總有效率為89.3%，對照組為59.3%，組間比較（秩和檢驗），試驗組的療效明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 2組患者臨床療效比較Table 1 Comparison of the clinical efficacy in the two groups n（p/%）

2.4 2組患者治療前后毛發(fā)情況比較 表2～4結(jié)果顯示：治療前，2組患者的毛發(fā)數(shù)量、毛發(fā)顏色和毛發(fā)光澤比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，試驗組患者的毛發(fā)數(shù)量、毛發(fā)顏色和毛發(fā)光澤均較治療前明顯改善（P＜0.05），而對照組患者僅毛發(fā)光澤較治療前明顯改善（P＜0.05），毛發(fā)數(shù)量和毛發(fā)顏色雖較治療前有所改善，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；組間比較，試驗組在改善患者的毛發(fā)數(shù)量、毛發(fā)顏色和毛發(fā)光澤方面均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2組患者治療前后毛發(fā)數(shù)量比較Table 2 Comparison of the hair amount in the two groups before and after treatment （±s，n）

表2 2組患者治療前后毛發(fā)數(shù)量比較Table 2 Comparison of the hair amount in the two groups before and after treatment （±s，n）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組同期比較

毛發(fā)數(shù)170.23±46.42 176.36±43.52 167.65±48.01 186.34± 66.46①②N組別對照組試驗組時間治療前治療后治療前治療后29 27 30 28

表3 2組患者治療前后毛發(fā)顏色比較Table 3 Comparison of the hair color in the two groups before and after treatment n（p/%）

表4 2組患者治療前后毛發(fā)光澤比較Table 4 Comparison of the hair luster in the two groups before and after treatment n（p/%）

2.5 2組患者治療前后SLEDAI評分、炎癥指標及免疫學指標比較 表5結(jié)果顯示：治療前，2組患者的SLEDAI評分、補體C3、C4和ESR、CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的SLEDAI評分、補體C3、C4和ESR、CRP水平均較治療前明顯改善（P＜0.05），但治療后組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表5 2組患者治療前后SLEDAI評分、炎癥指標及免疫學指標比較Table 5 Comparison of SLEDAI scores，inflammatory indicators and immune parameters in the two groups before and after treatment （±s）

表5 2組患者治療前后SLEDAI評分、炎癥指標及免疫學指標比較Table 5 Comparison of SLEDAI scores，inflammatory indicators and immune parameters in the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較

組別對照組N試驗組C4[ρ/（g·L-1）]0.1±0.05 0.2±0.04①0.1±0.03 0.2±0.07①時間治療前治療后治療前治療后29 27 30 28 SLEDAI（s/分）9.9±4.2 7.9±3.2①10.2±4.2 7.2±1.7①CRP[ρ/（mg·L-1）]21.2±4.8 14.1±4.7①20.2±4.2 13.1±3.2①ESR[c/（mmol·L-1）]33.8±11.4 18.5±5.7①35.1±10.5 18.3±4.9①C3[ρ/（g·L-1）]0.6±0.2 0.7±0.1①0.6±0.3 0.8±0.2①

2.6 2組患者不良反應情況比較 對照組和試驗組分別有3例和4例患者出現(xiàn)輕度的胃腸道不適，采取對癥處理后均轉(zhuǎn)為正常。對照組和試驗組不良反應發(fā)生率分別為10.34%、13.33%，組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）為一類免疫系統(tǒng)疾病，現(xiàn)代醫(yī)學認為，SLE的發(fā)生與免疫、遺傳、環(huán)境、藥物、感染、性激素及情緒因素相關，其具體病因及病理機制尚不清楚[10-12]。狼瘡脫發(fā)與SLE的疾病活動有關，是病情加重的非特異性表現(xiàn)之一，目前西醫(yī)對于狼瘡脫發(fā)的病理機制還不十分明確，其發(fā)生的原因可能是由于局部頭皮的血流動力學改變、血管炎癥及血液中炎癥因子水平升高，促使毛囊加速進入休止期，從而導致毛發(fā)脫落。此外，SLE患者的脫發(fā)也可見于藥物的副作用，如皮質(zhì)激素引起的男性樣脫發(fā)、免疫抑制劑引起的彌漫性脫發(fā)等。對于狼瘡脫發(fā)的治療，西醫(yī)主要以治療原發(fā)病為主，但西藥均存在不同程度的副作用。中醫(yī)在治療狼瘡脫發(fā)上可以結(jié)合不同患者的情況進行具體辨證施治，實現(xiàn)個體化治療，同時又可以進行整體調(diào)理，兼顧患者的全身狀況。因此，在使用西藥控制病情的基礎上，配合中醫(yī)中藥的治療，有助于提高治療效果和減輕藥物副作用。

中醫(yī)古代沒有狼瘡脫發(fā)的病名，但不少中醫(yī)文獻可見類似的癥狀記載，如隋朝《諸病源候論》有“須發(fā)脫落”、“鬼舔頭”樣的記載。中醫(yī)對于脫發(fā)的病機，不同醫(yī)家存有不同意見，歸納起來主要有虛實兩方面，虛者如腎陰不足、腎精虧損、氣血虧虛、脾虛濕盛、肺燥津虧等，實者有血熱生風、濕熱蘊結(jié)、瘀血阻滯、肝氣郁滯等[13-20]。導師林昌松教授認為，狼瘡脫發(fā)與一般脫發(fā)在辨證方面有類似之處，其常見證型以腎虛瘀毒證為主，久病耗傷正氣，導致腎陰腎精虧虛，陰損及陽，陰陽兩虛，繼而因虛致實，血運不暢，最終毛發(fā)失于濡養(yǎng)而出現(xiàn)脫發(fā)。林昌松教授長期從事各類風濕免疫病的診治工作，臨床療效顯著。益腎固發(fā)方為林昌松教授治療狼瘡脫發(fā)的經(jīng)驗方，方中熟地黃、酒萸肉、菟絲子、黃精補腎填精，制何首烏補肝腎、益精血、烏須發(fā)、強筋骨，醋鱉甲、生地黃養(yǎng)陰清熱，牡丹皮、益母草活血化瘀兼清熱解毒，山藥、茯苓健脾益氣，澤瀉祛濕瀉濁，以防諸藥滋膩礙胃，附子補火助陽以鼓舞正氣，諸藥相合，共奏益腎固發(fā)、活血化瘀、清熱解毒之功效。

本研究結(jié)果表明，益腎固發(fā)方聯(lián)合小劑量激素治療狼瘡脫發(fā)的療效較單純使用激素為優(yōu)，但益腎固發(fā)方對SLE的病情無明顯改善作用；在安全性方面，2組均有部分患者出現(xiàn)輕度胃腸道反應，經(jīng)對癥處理后均轉(zhuǎn)為正常。表明益腎固發(fā)方可有效提高狼瘡脫發(fā)的治療效果，且安全性高，值得在臨床上推廣使用。