虎地腸溶膠囊對(duì)宮頸癌放射治療致急性腸損傷的防護(hù)作用

汪 浩，張明霞，蔣 俊，錢雅琴

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤放療科，安徽 合肥 230022)

放射性腸損傷是臨床腹部惡性腫瘤放射治療過程中常見的并發(fā)癥之一。腸上皮細(xì)胞受到放射線照射時(shí)易出現(xiàn)損傷、增殖抑制、凋亡甚至組織變性壞死，進(jìn)而發(fā)生放射性損傷[1]。放射性損傷根據(jù)病程不同分為急性放射性損傷和慢性放射性損傷。前者發(fā)病急，臨床表現(xiàn)為快速出現(xiàn)的惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀，部分嚴(yán)重者出現(xiàn)血便、黏液便等；后者發(fā)病緩慢，但是后果更為嚴(yán)重，臨床表現(xiàn)為腸梗阻、壞死、穿孔以及形成腸瘺，甚至直接導(dǎo)致死亡[2-3]。對(duì)于放射線造成的腸損傷，目前臨床以防護(hù)為主，因此尋找能夠防治放射性腸損傷的藥物是臨床放射治療亟待解決的問題。

虎地腸溶膠囊來源于傳統(tǒng)中藥復(fù)方，由朱砂七、虎杖、白花蛇舌草、北敗醬、二色補(bǔ)血草、地榆(炭)、白及、甘草組成，在臨床上常用于治療非特異性潰瘍性結(jié)腸炎、慢性菌痢等。本課題組前期研究表明，虎地腸溶膠囊能夠明顯減輕小鼠急性放射性腸道損傷癥狀，保護(hù)腸絨毛和腸隱窩，減少內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[4-5]。本研究選擇54例根治性放射治療的ⅡA2-ⅣB期宮頸癌患者，在放射治療、化學(xué)治療的同時(shí)給予虎地腸溶膠囊治療，觀察虎地腸溶膠囊對(duì)放射性腸損傷的臨床保護(hù)作用。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 宮頸癌診斷分期標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics, FIGO)2014宮頸癌分期標(biāo)準(zhǔn)[6]?；颊咭话銧顩r評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)參照卡氏評(píng)分(Karnofsky performance score, KPS)標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合FIGO 2014宮頸癌分期標(biāo)準(zhǔn)劃分的宮頸癌ⅡA2-ⅣB期根治性放射治療患者；年齡18～65歲；KPS評(píng)分≥70分；患者簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合以上病例納入標(biāo)準(zhǔn)者；有腹腔、盆腔手術(shù)史者；伴有嚴(yán)重肝腎功能不全者；有傳染性疾病、嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病、精神疾病及認(rèn)知功能不全者；依從性差者。

1.4 一般資料 選擇安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年6月至2018年2月放療科收治的、符合納入標(biāo)準(zhǔn)的宮頸癌患者54例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者分成觀察組和對(duì)照組，每組27例。觀察組年齡36～72歲，平均年齡(55.85±11.09)歲；身高145.5～178 cm，平均身高(158.57±5.58)cm；體質(zhì)量36～75 kg，平均體質(zhì)量(55.21±8.52)kg；FIGO癌分期ⅡA/ⅡB 12例，ⅢA/ⅢB 14例，ⅣA/ⅣB 1例；其中鱗狀上皮細(xì)胞癌25例，腺癌1例，透明細(xì)胞癌1例。對(duì)照組年齡35～79歲，平均年齡(58.67±9.73)歲；身高147～165 cm，平均身高(157.67±5.28)cm；體質(zhì)量45～82 kg，平均體質(zhì)量(59.37±9.88)kg；FIGO分期ⅡA/ⅡB 11例，ⅢA/ⅢB 13例，ⅣA/ⅣB 3例；其中鱗狀上皮細(xì)胞癌25例，腺癌2例。兩組患者在年齡、身高、體質(zhì)量、FIGO分期及病理分型方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[年齡：t=0.991，P=0.326；身高：t=-0.603，P=0.549；體質(zhì)量：t=1.657，P=0.104；FIGO分期：χ2=1.081，P=0.583；病理分型：χ2=1.347，P=1.000(確切概率法)]，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 對(duì)照組患者進(jìn)行常規(guī)同步放射治療和化學(xué)治療?；瘜W(xué)治療以順鉑為主，聯(lián)合用藥；放射治療采用三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療，腫瘤吸收劑量(tumor absorbed dose, DT)50 Gy/25F，持續(xù)照射5～6周。靶區(qū)勾畫參照美國(guó)放射治療腫瘤協(xié)作組(radiation therapy oncology group, RTOG)指南，腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume, GTV)：包括宮頸腫瘤及其侵犯區(qū)、盆腔增大淋巴結(jié)、腹主動(dòng)脈增大淋巴結(jié)。臨床靶區(qū)(clinical target volume, CTV)：包括宮頸、子宮、宮旁、部分陰道及盆腔淋巴結(jié)區(qū)域。部分患者需要包括腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)區(qū)。淋巴結(jié)的勾畫血管外放7 mm范圍。計(jì)劃靶區(qū)(planning target volume, PTV)：CTV外擴(kuò)5～6 mm，緊鄰膀胱和直腸處適當(dāng)縮小。近距離腔內(nèi)放射治療，劑量參考點(diǎn)A點(diǎn)(陰道穹隆垂直向上2 cm與子宮中軸線外2 cm交叉處)DT 30 Gy/5F。觀察組患者在其基礎(chǔ)上口服虎地腸溶膠囊，每次4粒，每日3次，規(guī)則用藥5～6周；觀察期間患者如有不適，則予以處理，并每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。

2.2 觀察指標(biāo)和療效判定標(biāo)準(zhǔn)

2.2.1 放射治療、化學(xué)治療療效評(píng)價(jià) 參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]。①完全緩解(complete remission CR)：所有目標(biāo)病灶完全消失；②部分緩解(partial remission PR)：所有靶病灶最大徑之和與基線相比縮小≥30%；③疾病穩(wěn)定(stable disease SD)：所有靶病灶最大徑之和有縮小但未達(dá)到PR，或有增加但未達(dá)到疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)；④PD：病灶或靶病灶最長(zhǎng)徑之和較最小時(shí)增加20%，且最長(zhǎng)徑增加的絕對(duì)大小至少要達(dá)到5 mm，出現(xiàn)一個(gè)或者多個(gè)新病灶，非靶病灶明顯進(jìn)展。

2.2.2 腸放射性損傷分級(jí) 參照RTOG急性放射性腸損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]。0級(jí)：無癥狀；Ⅰ級(jí):輕度腹瀉，輕度痙攣，輕度直腸分泌物增多或出血；Ⅱ級(jí):中度腹瀉和腸絞痛，每日大便多于5次，直腸黏液較多或間斷出血；Ⅲ級(jí):梗阻或出血，需手術(shù)；Ⅳ級(jí):壞死和(或)穿孔和(或)瘺。

2.2.3 腸道黏膜厚度 采用磁共振小腸造影(magnetic resonance enterography, MRE)[9]進(jìn)行測(cè)定。

2.2.4 生活質(zhì)量指標(biāo) 采用歐洲癌癥研究和治療組織的30條目生活質(zhì)量問卷(The European Organization for Reasearch and Treatment of Cancer, Quality of Life Questionnaire-Count 30, EORTC QLQ-C30)[10]評(píng)價(jià)患者治療前后的生活質(zhì)量。EORTC QLQ-C30是面向所有癌癥患者的核心量表，共30個(gè)條目。其中條目29、30分為7個(gè)等級(jí)，計(jì)為1～7分；其他條目分為4個(gè)等級(jí)，計(jì)為1～4分。將各個(gè)領(lǐng)域所包括的條目得分相加并除以所包括的條目數(shù)即可得到該領(lǐng)域的得分，即粗分(raw score，RS)，RS=(Q1+Q2+…+Qn)/n。為使各領(lǐng)域得分能相互比較,采用極差化方法進(jìn)行線性轉(zhuǎn)換，將粗分轉(zhuǎn)化為0～100內(nèi)取值的標(biāo)準(zhǔn)化得分(standard score，SS)。分別按下式計(jì)算(式中R為各領(lǐng)域或條目的得分全距)。功能領(lǐng)域：SS=[1-(RS-1)/R]×100。癥狀領(lǐng)域和總體健康狀況領(lǐng)域:SS=[(RS-1)/R]×100。

3 結(jié)果

3.1 兩組實(shí)體瘤療效比較 兩組實(shí)體瘤療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

3.2 兩組患者放射性腸損傷出現(xiàn)時(shí)間比較 對(duì)照組和觀察組放射性腸損傷出現(xiàn)的時(shí)間分別為(11.00±3.04)d、(17.00±3.44)d。觀察組放射性腸損傷出現(xiàn)時(shí)間較對(duì)照組顯著延遲(P<0.05)。

表1 兩組患者實(shí)體瘤療效比較

3.3 兩組放射性腸損傷分級(jí)比較 兩組放射性腸損傷分級(jí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 放射性腸損傷分級(jí)比較

3.4 兩組治療前后腸黏膜厚度比較 與治療前比較，兩組治療后腸黏膜厚度均明顯增加(P<0.05)，觀察組腸黏膜厚度增加程度明顯小于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后腸黏膜厚度比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

3.5 兩組治療前后EORTC QLQ-C30評(píng)分比較 放射治療前，兩組EORTC QLQ-C30各項(xiàng)評(píng)分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與放射治療前比較，對(duì)照組放射治療后EORTC QLQ-C30腹瀉評(píng)分顯著升高(P<0.05)，觀察組放射治療后EORTC QLQ-C30軀體功能評(píng)分、情緒功能評(píng)分、社會(huì)功能評(píng)分、總健康狀況評(píng)分顯著升高(P<0.05)，疲乏評(píng)分、食欲喪失評(píng)分顯著降低(P<0.05)；觀察組軀體功能評(píng)分、情緒功能評(píng)分、總健康狀況評(píng)分、疲乏評(píng)分、食欲喪失評(píng)分變化值明顯大于對(duì)照組(P<0.05)，觀察組腹瀉評(píng)分變化值明顯小于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

4 討論

隨著放射治療技術(shù)的發(fā)展，目前對(duì)于腹腔、盆腔腫瘤的放射治療放射線定位更為精準(zhǔn)[11-12]。然而，對(duì)腫瘤周圍正常組織的損傷仍然是腫瘤放射治療的限制性因素[13]。在盆腔、腹腔的腫瘤進(jìn)行放射治療時(shí)，不可避免地會(huì)對(duì)治療區(qū)域以及臨近的正常組織造成損傷[14]。胃腸道尤其小腸對(duì)放射線特別敏感，這使其在放射治療中更易受到輻射而損傷[15]。放射性腸損傷分為急性腸損傷(放射性治療3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn))和慢性腸損傷(放射性治療3個(gè)月后出現(xiàn))。

表4 兩組治療前后EORTC QLQ-C30評(píng)分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05

據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年經(jīng)放射治療的盆腔、腹腔腫瘤患者中有60%～80%的患者會(huì)出現(xiàn)急性腸損傷[16]，癥狀包括惡心、腹痛、腹瀉。惡心一般出現(xiàn)在放射治療的早期，腹痛、腹瀉出現(xiàn)一般在治療后2～3周?，F(xiàn)有用于保護(hù)正常組織免受放射損傷的藥物療效尚未達(dá)到臨床要求。因此，急需尋找更加安全有效、保護(hù)正常組織免受放射損傷的藥物。

虎地腸溶膠囊具有清熱、利濕、涼血等功效，作為傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑，其具有毒性小、治療窗口廣的特點(diǎn)。本課題組前期研究表明，虎地腸溶膠囊對(duì)小鼠急性放射性腸道損傷有顯著的防護(hù)作用[4]。本研究結(jié)果表明，觀察組腸損傷發(fā)生時(shí)間較對(duì)照組顯著延遲，說明虎地腸溶膠囊可推遲腸損傷發(fā)生時(shí)間；觀察組患者以Ⅰ度腸損傷為主，僅對(duì)照組出現(xiàn)嚴(yán)重的Ⅲ度腸損傷，但是由于樣本量較少，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，后續(xù)工作將增加樣本量。放射性腸損傷診斷中最重要的因素是病史和臨床癥狀，其他有助于診斷的相關(guān)發(fā)現(xiàn)是小腸增厚、腸段中的造影劑增強(qiáng)、管腔狹窄等，MRE對(duì)于放射性腸損傷的診斷和治療計(jì)劃具有重要作用[9]。本研究中MRE檢測(cè)腸黏膜厚度顯示虎地腸溶膠囊治療能夠減輕放射治療引起的治療區(qū)域腸道黏膜水腫、增厚等征象，觀察組和對(duì)照組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

有關(guān)腫瘤患者生活質(zhì)量評(píng)估問卷種類繁多，目前臨床使用最廣、最具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的是由歐洲癌癥研究和治療組織設(shè)計(jì)的生命質(zhì)量系列量表[17-19]。為全方位了解虎地腸溶膠囊能否通過減輕放射性腸損傷、提高同步放射治療和化學(xué)治療的宮頸癌患者生活質(zhì)量，本研究采用EORTC QLQ-C30量表對(duì)患者生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。國(guó)外研究表明，對(duì)宮頸癌患者進(jìn)行放射治療會(huì)導(dǎo)致其生活質(zhì)量下降，適形調(diào)強(qiáng)放射治療和影像引導(dǎo)放射治療的臨床應(yīng)用可改善治療導(dǎo)致的生活質(zhì)量下降[20-21]。本研究主要采用適形調(diào)強(qiáng)放射治療，與治療前相比，對(duì)照組治療后EORTC QLQ-C30腹瀉評(píng)分顯著升高，觀察組治療后EORTC QLQ-C30軀體功能評(píng)分、情緒功能評(píng)分、社會(huì)功能評(píng)分、總健康狀況評(píng)分顯著升高，疲乏評(píng)分、食欲喪失評(píng)分顯著降低。與對(duì)照組比較，觀察組軀體功能評(píng)分、情緒功能評(píng)分、總健康狀況評(píng)分、疲乏評(píng)分、食欲喪失評(píng)分變化值明顯大于單一同步放射治療和化學(xué)治療組，腹瀉評(píng)分變化值明顯小于單一同步放射治療和化學(xué)治療組。腹瀉是宮頸癌放射治療導(dǎo)致的胃腸道毒性中最常見的癥狀，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量?；⒌啬c溶膠囊可改善患者放射治療導(dǎo)致的腹瀉癥狀，從而提高患者生活質(zhì)量。

綜上所述，虎地腸溶膠囊可有效延緩宮頸癌患者放射治療后的放射性腸損傷的發(fā)生，改善放射治療后腸壁的水腫狀態(tài)，提高患者生活質(zhì)量。