益腎活血解毒湯對原發(fā)性高血壓患者同型半胱胺酸含量和凝血功能的影響

何 佳，程曉昱

(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031)

高血壓可以破壞血管內(nèi)膜，產(chǎn)生血栓前狀態(tài)，最終發(fā)展為血管疾病。心腦血管疾病是最常見的慢性病，而心腦血管疾病最常見、最主要的危險因素就是高血壓[1]。2017年中國高血壓病的患病人數(shù)約2.7億[2]，中青年人群中高血壓前期占43.0%[3]。最新研究表明，中國心腦血管病的患病率及病死率還在攀升，其病死率居各種病因病死率之首，占居民疾病死亡構(gòu)成的40%以上[1]。在國外，同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)早已被列為是心腦血管疾病的獨(dú)立危險因素[4]。高血壓與HCY具有協(xié)同作用，二者同時升高可導(dǎo)致心腦血管疾病風(fēng)險增加10.3倍[5]。降低原發(fā)性高血壓患者的血壓及HCY水平可顯著減少心腦血管意外事件，提高患者的生存質(zhì)量，降低疾病帶來的身心及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，刻不容緩。中國發(fā)布的最新高血壓指南中提升血壓的管理以及個體化診療方案的地位，這與中醫(yī)倡導(dǎo)的辨證論治原則和因人制宜、因地制宜思想是一致的。中藥在高血壓患者血壓綜合管理方面有著明顯優(yōu)勢。本研究旨在觀察益腎活血解毒法對原發(fā)性高血壓患者平均血壓、HCY含量及凝血功能的影響，意在拓展該法在原發(fā)性高血壓患者內(nèi)環(huán)境治理方面的優(yōu)勢。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《內(nèi)科學(xué)》原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，符合1級高血壓[收縮壓(systolic blood pressure, SBP)140～159 mmHg和(或)舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)90～99 mmHg]、2級高血壓[SBP 160～179 mmHg和(或)DBP 100～109 mmHg]或3級高血壓[SBP≥180 mmHg和(或)DBP≥110 mmHg]。

1.1.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》眩暈的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，辨證為氣虛血瘀證或腎氣虧虛夾瘀證。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合原發(fā)性高血壓的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②依從性好；③簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠期或哺乳期女性；②存在抗凝治療的禁忌證；③既往曾行大型外科手術(shù)；④癌癥或其他疾病減少預(yù)期壽命；⑤未控制的感染或敗血癥；⑥心肺肝腎等其他臟器嚴(yán)重疾病；⑦繼發(fā)性高血壓。

1.4 一般資料 選取2017年2月至2018年2月就診于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院干部病房心內(nèi)科的患者60例，隨機(jī)分為對照組及研究組，每組30例。對照組男18例，女12例；平均年齡(74.10±13.35)歲；吸煙者11例；并發(fā)腦梗死25例，并發(fā)2型糖尿病15例，并發(fā)穩(wěn)定型心絞痛10例，并發(fā)陳舊型心肌梗死1例。研究組男16例，女14例；平均年齡(70.97±13.62)歲；吸煙者13例；與對照組對應(yīng)的并發(fā)癥分別是26、12、13、2例。兩組患者性別、年齡、吸煙率以及并發(fā)癥比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(性別：χ2=0.271，P=0.602；年齡：t=0.899，P=0.372；吸煙率：χ2=0.278，P=0.598；并發(fā)腦梗死：χ2=0.000，P=1.000；并發(fā)2型糖尿?。害?=0.606，P=0.436；并發(fā)穩(wěn)定型心絞痛：χ2=0.635，P=0.426；并發(fā)陳舊型心肌梗死：χ2=0.000，P=1.000)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 兩組入院時均行常規(guī)降壓治療，包括單用或聯(lián)用鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑、利尿劑等。研究組加用益腎活血解毒湯[連翹20 g，丹參、肉蓯蓉各15 g，牡丹皮、葛根、杜仲各12 g，仙茅10 g，淫羊藿8 g，水蛭6 g。由安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院制劑科制成懸液，真空包裝，每包150 mL；或?qū)?yīng)劑量的復(fù)方顆粒(由四川新綠色藥業(yè)科技有限公司生產(chǎn))，每劑分成2份，每次1份，水沖服，每份150 mL]，根據(jù)患者個體差異適當(dāng)調(diào)整個別藥物劑量。每次1劑，每日2次。兩組患者均治療2周。

2.2 HCY含量、凝血功能和24 h動態(tài)血壓檢測 兩組患者治療前及治療2周后，分別于清晨采集靜脈血，檢測HCY含量和凝血功能[D-二聚體(D-dimer，D-D)、纖維蛋白原(fibrinogen,Fib)、部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、凝血酶時間(thrombin time，TT)]；采用美國迪姆動態(tài)血壓檢測儀DMS-ABP Version 1.0檢測24 h動態(tài)血壓(24-hour ambulatory blood pressure，24hABP)，包括24 h平均收縮壓(24-hour mean systolic blood pressure,24hMSBP)、24 h平均舒張壓(24-hour mean diastolic blood pressure,24hMDBP)。

2.3 不良反應(yīng)觀察 治療前后，分別于清晨采集兩組患者靜脈血，檢測肝功能和腎功能；晨起后留取大便中間標(biāo)本，行大便隱血(fecal occult blood，F(xiàn)OB)檢查。

3 結(jié)果

3.1 兩組患者治療前后24hABP比較 兩組患者治療前24hMSBP、24hMSDP比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，兩組患者治療后24hMSBP、24hMSDP均顯著降低(P<0.05)；兩組治療前后24hMSBP、24hMSDP差值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后24hABP比較

注：與治療前比較，*P<0.05

3.2 兩組患者治療前后HCY含量和凝血功能比較 治療前兩組患者PT、TT、Fib、APTT、D-D、HCY比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，對照組患者治療后PT、TT、APTT顯著延長(P<0.05)，F(xiàn)ib、HCY水平顯著降低(P<0.05)，研究組患者治療后TT、APTT顯著延長(P<0.05)，F(xiàn)ib、D-D、HCY顯著降低(P<0.05)；研究組治療后APTT延長程度和Fib、D-D、HCY降低程度顯著大于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后HCY含量和凝血功能比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

3.3 兩組不良反應(yīng)觀察 對照組患者治療前后FOB均未見異常；研究組患者治療前FOB均為陰性，口服2周益腎活血解毒湯后1例患者FOB(+)，后經(jīng)復(fù)查也為陰性。兩組患者治療前后肝功能和腎功能均無明顯異常。

4 討論

高血壓是常見的慢性病，其可以使大小血管順應(yīng)性降低，促使動脈硬化的進(jìn)程，破壞血管內(nèi)膜完整性，降低血管壁的免疫力，增加血液黏度，導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，HCY升高，是發(fā)生腦卒中及心肌梗死等危重血管病的首要因素。最新研究表明，中國18歲以上者高血壓患病率為23.2%[1]。由于患病基數(shù)增大，且存在“三高”(高患病率、高致殘率、高病死率)、“三低”(低知曉率、低控制率、低治愈率)現(xiàn)象，中國高血壓患者心腦血管意外事件導(dǎo)致的致殘率也逐年增加，由于高血壓而致殘者已經(jīng)達(dá)到600萬[1]。因此，不僅要使血壓控制達(dá)標(biāo)，還要減少其并發(fā)癥發(fā)生率。

高血壓屬于中醫(yī)學(xué)“眩暈”范疇，是由“風(fēng)”“火”“痰”“瘀”“虛”引起清竅失養(yǎng)所致，其中病機(jī)以“虛”居多，夾火、夾痰、夾瘀亦兼有之[7]。前期研究發(fā)現(xiàn),高血壓患者氣血耗傷，血液運(yùn)化失常，瘀血內(nèi)生；腎乃氣之根，久而腎氣虧虛，而瘀久則可化熱，熱邪煉瘀為毒，導(dǎo)致熱毒和瘀血相互兼夾的特殊病機(jī)[8-10]。根據(jù)這一本虛標(biāo)實(shí)的復(fù)雜病機(jī)，安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科胡業(yè)彬主任醫(yī)師創(chuàng)立益腎活血解毒法，自擬益腎活血解毒方，采用該方治療氣虛血瘀或腎氣虧虛夾瘀的高血壓患者。方中仙茅、淫羊藿、杜仲補(bǔ)腎助陽，為君藥；丹參祛瘀滯，入臟腑，走心經(jīng)，與破血逐瘀的水蛭共為臣藥；配以牡丹皮、葛根、連翹，清熱毒、祛瘀血，且能消除部分補(bǔ)腎藥的溫燥之弊，共為佐藥；肉蓯蓉潤腸通便，排瘀熱毒而不傷津液，協(xié)助君藥溫陽之功，為使藥。前期研究發(fā)現(xiàn)，益腎活血解毒法可改善動脈粥樣硬化狀態(tài)血管內(nèi)皮功能，抑制炎癥反應(yīng)，降低血液高凝狀態(tài)[11-15]。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后24hMSBP、24hMSDP均較治療前明顯下降，但兩組治療前后24hMSBP、24hMSDP差值的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明益腎活血解毒湯不能明顯增加血壓下降幅度。PT是外源性凝血系統(tǒng)有無異常的主要指標(biāo)，TT主要反映纖維蛋白原轉(zhuǎn)變成Fib的時間，APTT是內(nèi)源性凝血指標(biāo)[16]，F(xiàn)ib是血液中含量最高的凝血因子，可作為底物在凝血酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)镕ib，D-D是栓塞事件發(fā)生的獨(dú)立敏感性指標(biāo)[17-18]。兩組患者治療后TT、APTT、Fib均較治療前明顯變化(P<0.05)，再次證實(shí)血壓降至正?？梢愿纳蒲焊吣隣顟B(tài)；治療后研究組PT較對照組并無明顯延長，而研究組治療后APTT延長程度，F(xiàn)ib、D-D降低程度明顯大于對照組，說明在降壓獲益基礎(chǔ)上，益腎活血解毒湯通過抑制內(nèi)源性凝血功能降低高血壓患者血黏度，改善血液高凝狀態(tài)，并不額外增加外源性凝血系統(tǒng)的凝血時間。HCY一直是腦卒中發(fā)生的危險因子，高HCY血癥常與高血壓合并出現(xiàn)，目前通過口服葉酸及維生素B12取得的臨床效果并不理想[19-20]。本研究證實(shí)，在降低HCY方面，加用益腎活血解毒湯比單純降壓獲益大。

綜上所述，益腎活血解毒湯可降低血液黏度，降低HCY，且患者的依從性好。臨床用藥安全性監(jiān)測結(jié)果顯示，患者口服益腎活血解毒湯2周后，肝、腎功能均未見異常，消化道也無明顯出血傾向。今后將延長臨床觀察時間，增加觀察例數(shù)，進(jìn)一步探究益腎活血解毒湯的多靶點(diǎn)作用機(jī)制并驗(yàn)證其安全性。