失匹配負(fù)波時(shí)長范式的波幅與刺激差異的關(guān)系及其臨床價(jià)值

王亞培,李雨繁,張玉婷,劉旭峰,戴 紅

(空軍軍醫(yī)大學(xué)軍事醫(yī)學(xué)心理學(xué)系基礎(chǔ)心理學(xué)教研室,西安 710032;*通訊作者,E-mail:daihong1980@fmmu.edu.cn)

失匹配負(fù)波(mismatch negativity,MMN)是一種反映大腦自動(dòng)化加工能力的ERP成分[1]。當(dāng)大腦覺察到一系列聲音刺激(標(biāo)準(zhǔn)刺激)中出現(xiàn)時(shí)長、頻率、強(qiáng)度等方面的變化(偏差刺激)時(shí),便會(huì)自動(dòng)產(chǎn)生反應(yīng),兩種刺激的差異波即為MMN[2]。臨床上,MMN常用于精神分裂癥的研究,自1991年Shelley等[3]首次發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的波幅顯著低于正常人以來,大量研究不斷涌現(xiàn)。近年來,多篇綜述均指出MMN是精神分裂癥的內(nèi)表型之一[4-7],有望在臨床診斷中發(fā)揮重要作用。

波幅對(duì)于MMN的臨床應(yīng)用具有重要意義。Avissar等[8]對(duì)1991-2018年間的研究進(jìn)行了Meta分析,發(fā)現(xiàn)MMN的效應(yīng)量與其在正常群體中的波幅成正相關(guān)。統(tǒng)計(jì)學(xué)上,效應(yīng)量代表著兩個(gè)群體之間的差異[9]。其值越大,差異就越大,對(duì)疾病的診斷就越有利。Javitt等[10]與Horton等[11]的研究也發(fā)現(xiàn),當(dāng)正常組的波幅最大時(shí),患者組和正常組的差異也最大;其原因在于無論正常組還是患者組,波幅在一定范圍內(nèi)都隨刺激差異增大而增大,但患者由于存在認(rèn)知功能障礙,波幅的增長曲線不如正常人陡峭,導(dǎo)致差異越來越大?；仡櫼酝墨I(xiàn),關(guān)于波幅與刺激差異關(guān)系的研究多集中在頻率范式和強(qiáng)度范式[10-15],時(shí)長范式鮮有報(bào)道。但Meta分析表明時(shí)長范式的效應(yīng)量大于頻率和強(qiáng)度范式[7,8,12-14],尤其當(dāng)偏差刺激的持續(xù)時(shí)間比標(biāo)準(zhǔn)刺激長時(shí),效應(yīng)量更大[8],更有研究價(jià)值。本研究將對(duì)時(shí)長范式的波幅與刺激差異的關(guān)系進(jìn)行探討。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

通過方便抽樣選取空軍軍醫(yī)大學(xué)本科和研究生學(xué)員28人,其中24名男生,4名女生,年齡范圍為20-32歲。所有被試均已經(jīng)過體檢和心理篩查,排除:①嚴(yán)重軀體疾病;②頭部創(chuàng)傷史;③酒精等物質(zhì)濫用史;④精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾病史;⑤家族精神疾病史;⑥聽力障礙。通過《中國人利手檢查項(xiàng)目和分型標(biāo)準(zhǔn)》[16],測得右利手25人,混合利手3人。所有被試均已了解實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮蛢?nèi)容,并簽定了知情同意書。本研究已獲得空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批(批件文號(hào):KY20182047-F-1號(hào))。

1.2 研究方法

1.2.1 材料與設(shè)備 采用Adobe Audition CC 2018制作60 dB、1 000 Hz的純音刺激1 000個(gè)。其中標(biāo)準(zhǔn)刺激占70%,時(shí)長為50 ms;偏差刺激分為3種,各占10%,時(shí)長分別為100 ms，200 ms，250 ms(MMN的時(shí)間窗口為100-250 ms,因此刺激時(shí)長不宜過長)。刺激間隔時(shí)間(stimulus onset asynchrony,SOA)為550 ms。呈現(xiàn)刺激的軟件為E-prime2.0,耳機(jī)為Hifiman RE-600,腦電采集設(shè)備為Neuroscan SynAmps 2放大器。

1.2.2 方法與流程 本實(shí)驗(yàn)在密閉的電生理實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)前要求被試保持充足的睡眠,不服用任何藥物,不飲用含有酒精、咖啡因等成分的飲料。進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室后先用去油洗發(fā)水清潔頭皮,而后佩戴符合國際10-20系統(tǒng)的Ag/AgCl 32導(dǎo)電極帽。準(zhǔn)備完畢后讓被試坐在柔軟的靠背椅上,觀看帶有字幕的默片。刺激序列中前30個(gè)刺激為標(biāo)準(zhǔn)刺激,之后所有刺激以偽隨機(jī)方式呈現(xiàn),即每個(gè)偏差刺激前至少有兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)刺激[17]。整個(gè)過程中要求被試忽略耳機(jī)里的聲音,并盡量保持身體和面部肌肉不動(dòng)。

1.2.3 數(shù)據(jù)采集與分析 根據(jù)國際心理生理學(xué)會(huì)和國際臨床神經(jīng)生理學(xué)聯(lián)合會(huì)的指導(dǎo)意見[17,18],本實(shí)驗(yàn)以鼻尖為參考,記錄包含垂直和水平眼電在內(nèi)的36個(gè)電極。放大器為直流供電,帶通為0-200 Hz,采樣率為1 000 Hz。實(shí)驗(yàn)中Fz、FCz、Cz等中央電極的輸入阻抗均小于5 kΩ,其余小于10 kΩ。數(shù)據(jù)離線分析通過EEGlab14.1.1b和letswave 7.0工具包進(jìn)行。為進(jìn)一步提高信噪比,以雙側(cè)乳突的平均值為基準(zhǔn)進(jìn)行重參考[17]。濾波帶通為1-20 Hz。分段時(shí)間為刺激呈現(xiàn)前100 ms至刺激呈現(xiàn)后450 ms,基線為刺激呈現(xiàn)前100 ms。偽跡先通過獨(dú)立成分分析剔除,然后再將波幅大于±75 μV的分段刪去。MMN通過偏差刺激與標(biāo)準(zhǔn)刺激的ERP相減得到。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

根據(jù)總平均圖及以往文獻(xiàn)[17],MMN的波幅在額中央?yún)^(qū)最大,因此本研究選取Fz、FCz、Cz電極點(diǎn)的平均波幅(130-300 ms)和潛伏期進(jìn)行重復(fù)測量方差分析。統(tǒng)計(jì)軟件為SPSS 25.0,對(duì)于不符合球形檢驗(yàn)的數(shù)據(jù)通過Greenhouse-Geisser法進(jìn)行自由度矯正;事后成對(duì)比較采用LSD法,顯著性水平為0.05。

2 結(jié)果

2.1 三種偏差刺激在額中央?yún)^(qū)誘發(fā)的MMN波形圖

如圖1所示,三種偏差刺激均在額中央?yún)^(qū)誘發(fā)出了清晰的MMN。當(dāng)偏差刺激為200 ms和250 ms時(shí),波形圖的時(shí)間窗口更寬,面積比100 ms時(shí)更大。

2.2 三種MMN的平均波幅比較

圖1 三種偏差刺激在Fz、FCz、Cz點(diǎn)誘發(fā)的MMN波形圖Figure 1 MMN waveforms elicited by the three deviants at Fz,FCz and Cz

偏差刺激平均波幅(μV)FzFCzCz100 ms-0.43±0.90-0.40±0.94-0.36±0.93200 ms-1.00±0.92?-1.04±0.94?##-0.89±0.10250 ms-1.20±1.38?#-1.13±1.39?##-0.99±1.40

與100 ms比較,*P<0.05；與Cz比較,#P<0.05,##P<0.01

2.3 三種MMN的潛伏期比較

偏差刺激潛伏期(ms)Fz FCz Cz 100 ms154.64±25.75155.11±23.85159.50±20.73200 ms220.11±39.71??218.82±41.70??221.71±42.25??250 ms230.79±37.64??226.21±40.18??225.43±42.25??

與100 ms比較,**P<0.01

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)偏差刺激由100 ms增大到200 ms時(shí),波幅顯著增大,之后無顯著差異。由于本研究為被試內(nèi)設(shè)計(jì),每一種處理的受試者均相同,因此性別、年齡、利手等因素不會(huì)對(duì)結(jié)果造成影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果主要是由刺激差異不同引起的[19]。該結(jié)果提示增大刺激差異可以提高波幅,但增大到一定程度之后達(dá)到天花板。以往頻率范式的研究也表明了這一點(diǎn)。Sams等[12]的研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)刺激差異由2 Hz增大到16 Hz時(shí),波幅逐漸增大,再增大到32 Hz時(shí),波幅趨于平穩(wěn)。Javitt等[10]采用更大范圍的刺激變化也發(fā)現(xiàn)了同樣的規(guī)律。其神經(jīng)機(jī)制可以通過Winkler等[20]和N??t?nen等[21]提出的“模型調(diào)整說”(the model adjustment hypothesis)來解釋。該理論由最初的“記憶痕跡說”發(fā)展而來,已得到大量的驗(yàn)證和支持[22]。根據(jù)該理論,MMN是在顳葉和額葉聯(lián)合作用下完成的,前者與感覺記憶有關(guān),后者將前后出現(xiàn)的刺激進(jìn)行對(duì)比;當(dāng)刺激輸入不同時(shí),知覺模型就會(huì)因不匹配而進(jìn)行調(diào)整,MMN便是這一過程或結(jié)果的反應(yīng)[21,22]。因此,刺激差異越大,知覺模型所需要作出的調(diào)整就越大,MMN的波幅也就越大,一定程度之后趨于穩(wěn)定。同時(shí)刺激的時(shí)長越長,大腦的反應(yīng)時(shí)間就越長,因此當(dāng)偏差刺激為200 ms與250 ms時(shí),潛伏期出現(xiàn)延遲。此外,本研究還發(fā)現(xiàn)Fz和FCz點(diǎn)的波幅顯著大于Cz,可作為統(tǒng)計(jì)時(shí)的主要電極。

本研究對(duì)于MMN的臨床應(yīng)用具有一定價(jià)值。首先,Meta分析顯示在精神分裂癥的首次發(fā)病人群和高危人群中,MMN只有小到中度的效應(yīng)量[23-25],這意味著MMN目前還無法將這些人群有效地篩查出來。其原因可能在于以往研究中的刺激差異不夠大。比如在Haigh等[23]2017年的Meta分析中,偏差刺激最大只有標(biāo)準(zhǔn)刺激的2倍,而本研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)偏差刺激為標(biāo)準(zhǔn)刺激的4倍時(shí),波幅最大。由于效應(yīng)量與波幅成正相關(guān),因此本研究有可能提升MMN在首次發(fā)病人群和高危人群中的效應(yīng)量。其次,MMN是否與認(rèn)知功能相關(guān),目前尚未取得明確結(jié)論。一方面有綜述指出MMN可以作為評(píng)估認(rèn)知功能障礙的指標(biāo)[26]。但另一方面,Meta分析卻發(fā)現(xiàn)MMN的效應(yīng)量與認(rèn)知功能的相關(guān)性并不顯著(P>0.05)[27]。其原因可能在于以往范式不夠靈敏。本研究也許可以彌補(bǔ)這一不足,為揭示精神疾病的認(rèn)知模型提供更有說服力的證據(jù)。此外,MMN的應(yīng)用前景不僅僅局限在精神分裂癥,研究表明癲癇、腦卒中、失語癥、自閉癥、雙向障礙等都存在MMN的波幅缺陷[17,26,28]。本研究提供的新范式也許能夠促進(jìn)MMN在更寬泛的領(lǐng)域產(chǎn)生更多新的發(fā)現(xiàn)。

同時(shí)本研究也存在一些局限。刺激間隔分兩種,一種是SOA(stimulus onset asynchrony),一種是ISI(interstimulus interval)。SOA是指從一個(gè)刺激開始到下一個(gè)刺激開始的時(shí)間間隔,ISI是指從一個(gè)刺激結(jié)束到下一個(gè)刺激開始的時(shí)間間隔。本研究采用SOA,因此當(dāng)刺激時(shí)長變化時(shí),ISI也在發(fā)生變化。但這種變化非常小,不會(huì)對(duì)波幅造成影響。Javitt等[10]的研究表明當(dāng)ISI從50-1 300 ms變化時(shí),波幅沒有顯著差異;Shelley等[29]的研究也發(fā)現(xiàn)當(dāng)ISI從250-4 000 ms變化時(shí),波幅也沒有顯著差異。

綜上所述,本研究考察了MMN時(shí)長范式的波幅與刺激差異的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)當(dāng)偏差刺激為200 ms和250 ms時(shí),波幅顯著大于100 ms,其中200 ms的時(shí)長相對(duì)較短,臨床應(yīng)用中的時(shí)間成本更低。同時(shí)Fz和FCz點(diǎn)的波幅顯著大于Cz,可作為MMN的主要電極。接下來將著重檢驗(yàn)該范式在精神分裂癥首次發(fā)病人群和高危人群中的效應(yīng)量,以及MMN與認(rèn)知功能的關(guān)系,為推進(jìn)MMN的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。