多發(fā)性骨髓瘤合并腎損害患者臨床及病理特征分析

王 芳，吳 歌， 張珊珊，姜中興，田文亮，謝新生，曹偉杰

1)鄭州大學第一附屬醫(yī)院血液內(nèi)科 鄭州 450052 2)鄭州大學第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科 鄭州 450052

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM) 是一種克隆性漿細胞惡性增殖性疾病，好發(fā)于中老年人，發(fā)病率有逐年升高的趨勢，是血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤[1]，由于骨髓中漿細胞異?？寺⌒栽鲋?，且分泌單克隆免疫球蛋白，常導致多器官或組織損傷[2]。MM臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，常伴有多發(fā)性溶骨性損害、腎臟損害、高鈣血癥、貧血等，其中腎損害是MM患者常見和嚴重的并發(fā)癥之一，但多數(shù)患者起病隱匿、病情復(fù)雜，部分最初僅表現(xiàn)為蛋白尿或單純腎功能不全，難以與急、慢性腎功能衰竭鑒別，往往早期不易得到重視，誤、漏診率較高[3]，延誤原發(fā)病的治療，致使預(yù)后較差，死亡率高。本研究對22例MM合并腎損害患者的臨床資料進行回顧性分析，探討了MM合并腎損害患者的臨床及病理特點，以進一步提高診治水平，從而盡可能改善患者預(yù)后。

1 對象與方法

1.1研究對象選取2017年1至12月鄭州大學第一附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科初診且最終確診為MM合并腎損害的患者22例。所有患者均符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015年修訂)》的診斷標準，同時尿檢有蛋白、紅細胞、白細胞、管型，或出現(xiàn)急、慢性腎功能衰竭。其中男12例，女10例，就診時年齡44～78歲。12例患者可根據(jù)初診數(shù)據(jù)明確分期：根據(jù)ISS分期，Ⅲ期9例，Ⅱ期3例；根據(jù)Durie-Salmon分期，ⅢB期 8例，ⅢA期 1例，ⅡA期3例。

1.2一般生化檢測所有患者均接受血常規(guī)、尿常規(guī)、尿蛋白定量、電解質(zhì)、肝功能、腎功能、尿本周蛋白電泳、血免疫電泳檢測。其中13例患者行尿輕鏈檢測。

1.3影像學檢查所有患者均接受雙腎超聲、心臟超聲、胸部CT檢查，另有15例患者行頭顱、骨盆X線檢查。

1.4特殊檢查所有患者均接受腎穿刺病理活檢、骨髓穿刺細胞學檢查，10例行骨髓活檢。

1.5統(tǒng)計學處理采用SPSS 21.0處理數(shù)據(jù)，采用兩獨立樣本t檢驗或秩和檢驗比較淀粉樣變性患者和非淀粉樣變性患者血紅蛋白、肌酐、24 h尿蛋白定量、大量蛋白尿發(fā)生率及尿本周蛋白陽性率的差異，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1腎臟損害①本組資料顯示在MM患者出現(xiàn)腎臟損害中，腎功能不全 (以鄭州大學第一附屬醫(yī)院腎功能檢測參考值上限為標準，即血肌酐>115 μmol/L)較為常見，占72.7%(16/22)，且多以輕、中度肌酐升高為主(平均值277.4 μmol/L);腎小球濾過率(eGFR)<90 mL/(min·1.73 m2)患者20例[平均值為39 mL/(min·1.73 m2)]，占90.9%;同時多伴有高尿酸血癥，發(fā)生率54.5%(12/22)。2例患者在治療過程中行血液透析治療。②尿蛋白檢出率高，22例患者中共有19例表現(xiàn)為尿蛋白陽性，但只有7例表現(xiàn)為大量蛋白尿(24 h尿蛋白定量>3.50 g)，占31.8%(7/22);患者往往不伴有低蛋白血癥(白蛋白<30 g/L)，僅有3(13.6%)例患者表現(xiàn)為大量蛋白尿合并低蛋白血癥。③鏡下血尿發(fā)生率較低，占13.6%(3/22)。④雖然MM患者多伴有腎功能衰竭，但B超顯示腎臟大小無明顯異常，左腎長軸94.0～118.0(106.0±6.8) cm，右腎長軸94.0～118.0(106.0±6.7) cm。

2.2腎外表現(xiàn)①22例患者中，18(81.8%)例有不同程度貧血，其中輕度(血紅蛋白90～110 g/L)12例，中度(血紅蛋白60～89 g/L)6例。②球蛋白升高9(40.9%)例；有12例患者初診時行β2-微球蛋白檢測，其中10例升高，占83.3%。③20例患者有骨髓細胞學檢測結(jié)果，平均骨髓漿細胞比值達22.36%;余2例患者骨髓細胞學結(jié)果不詳，但骨髓活檢提示漿細胞增多，不排除漿細胞骨髓瘤。④15例行頭顱、骨盆X線檢查，其中4(26.7%)例出現(xiàn)溶骨破壞，均為顱骨病變。⑤合并肺部感染9例。⑥13例行FISH檢測，7例檢測到基因突變，其中 RB1(13q14)基因缺失6例，P53(17p13.1)基因缺失1例，D13S319(13q14.3)基因缺失5例，IGH(14q32)基因易位4例，1q21基因擴增5例。

2.3腎臟病理與其他因素的關(guān)系22例患者中，腎臟病理示管型腎病8例，腎淀粉樣變性5例，輕鏈沉積病5例，管型腎病伴輕鏈沉積病4例。與腎淀粉樣變性患者相比，非淀粉樣變性患者貧血相對較重，肌酐水平更高，尿本周蛋白陽性率更高，但24 h尿蛋白定量和大量蛋白尿發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 腎臟病理與其他因素的關(guān)系

#：中位數(shù)(P25,P75)；*：精確概率

2.4特殊蛋白檢查血免疫電泳輕鏈陽性率86.4%(19/22),其中λ陽性12例(單純λ陽性6例，IgG/λ陽性6例),κ陽性7例(單純κ陽性4例，IgG/κ陽性1例，IgA/κ陽性2例)。12例患者接受尿輕鏈檢測，陽性9例，其中λ陽性6例，κ陽性3例。

3 討論

腎臟損害是MM常見的并發(fā)癥，多數(shù)患者起病隱匿，早期易被誤診為原發(fā)性腎小球疾病或急慢性腎衰竭[3]。腎功能衰竭是MM患者死亡的主要原因[4]，國外研究[5]曾表明腎功能衰竭是影響MM患者生存期的獨立危險因素，伴嚴重腎功能損害的MM患者死亡率較腎功能正?；颊呱遊6]，提示預(yù)后更差。

本組資料分析發(fā)現(xiàn)，MM患者出現(xiàn)的腎臟損害中, 腎功能不全發(fā)生率高，且多以輕、中度肌酐升高為主。引起MM患者出現(xiàn)腎功能不全的原因主要是異常增多的免疫球蛋白輕鏈形成的管型沉積，造成腎小管壞死與間質(zhì)纖維化[7]，而高鈣血癥、脫水、腎毒性藥物和造影劑的應(yīng)用均可加重腎臟損傷[8-9]。MM合并腎損害患者尿蛋白檢出率高，血尿少見，但大量蛋白尿發(fā)生率較低，考慮MM患者蛋白尿往往為溢出性蛋白尿，是由于MM患者漿細胞異常增生，產(chǎn)生過多的輕鏈蛋白，超過腎小管最大重吸收率，因此尿中蛋白以輕鏈蛋白為主，白蛋白相對較少[10]。即使MM腎損害患者出現(xiàn)大量蛋白尿，因尿液中蛋白成分不以白蛋白為主，血清中白蛋白也無明顯降低，患者較少合并低白蛋白血癥。本組資料中腎功能不全患者腎臟大小均無明顯異常。同時，MM合并腎損害患者也常有多系統(tǒng)損害的表現(xiàn)，其中多伴有貧血、高球蛋白血癥、高β2-微球蛋白等，部分患者也可出現(xiàn)骨折、骨痛等癥狀，因此對于中老年患者，蛋白尿陽性或腎功能不全，同時合并貧血、溶骨性損害、高球蛋白血癥等多系統(tǒng)損害的表現(xiàn)，而腎臟大小無明顯異常，應(yīng)注意排除MM的可能。

本組資料中，MM合并腎損傷病理改變以管型腎病最為常見，光鏡下腎小球病變輕微，腎小管可見大量蛋白管型，上皮細胞空泡、顆粒變性，腎間質(zhì)可見彌漫淋巴、單核細胞浸潤。此類患者腎小管間質(zhì)病變重，臨床癥候群以腎功能不全多見，考慮主要因素為輕鏈的腎毒性[11]。國外有文獻[12]報道僅產(chǎn)生輕鏈的骨髓瘤占嚴重骨髓瘤相關(guān)腎損傷的40%～60%，提示單克隆輕鏈介導腎損傷，且異常輕鏈的多樣性也導致了腎臟病理性損傷的多樣性。動物實驗[13]也顯示，腎臟病變的性質(zhì)與程度取決于輕鏈的理化性質(zhì)。其次，部分患者病理表現(xiàn)為輕鏈沉積病，或管型腎病合并輕鏈沉積病，光鏡下可見結(jié)節(jié)樣腎小球硬化，腎小管可見蛋白管型，而免疫熒光則顯示異常單株輕鏈沉積，臨床癥狀可同時出現(xiàn)蛋白尿與肌酐升高。此外，部分患者腎臟病理表現(xiàn)為腎淀粉樣變性，以輕鏈蛋白型(AL型)居多，此類患者腎小球、腎間質(zhì)、小動脈均可見均質(zhì)淡染物質(zhì)沉積，剛果紅染色陽性，腎小管可見少量蛋白管型，考慮此病發(fā)病機制與輕鏈片段、淀粉樣物質(zhì)相互作用，異常沉積于腎組織有關(guān)[14]，且淀粉樣物質(zhì)初始往往主要沉積在腎小球，致使腎小球廢棄[15]，因此淀粉樣變性患者臨床多表現(xiàn)為蛋白尿，腎功能不全相對少見，而非淀粉樣變性患者如管型腎病及輕鏈沉積病患者臨床則以腎功能不全為主要表現(xiàn)，同時常合并更嚴重的貧血。因非淀粉樣變性患者尿中含大量本周蛋白，尿蛋白定量檢測往往與淀粉樣變性患者無明顯差異，但本周蛋白電泳檢測陽性率更高。MM伴腎損害患者血、尿輕鏈陽性檢出率高，均以λ輕鏈增高為主，國外文獻[16]曾報道MM患者尿液中以κ輕鏈增高多見。本組資料結(jié)果與該報道不符，推測研究對象全部來源于腎臟內(nèi)科初診，患者群體特殊，同時樣本數(shù)量較少，尚不能得出確切輕鏈分布特點。但國內(nèi)有文獻[17-18]顯示MM腎損害患者以λ輕鏈為主，考慮λ輕鏈增高為我國MM伴腎損害患者分布特點，該結(jié)論仍需大規(guī)模樣本研究證實。

綜上所述，MM合并腎損害臨床病理具有一定特征性。對于中老年患者，若出現(xiàn)尿蛋白陽性或不明原因腎功能衰竭，同時合并貧血、骨痛等其他系統(tǒng)損害，或腎穿刺提示管型腎病、輕鏈沉積病和淀粉樣變性，應(yīng)注重完善血免疫電泳，血、尿游離輕鏈，尿本周蛋白檢測或骨髓細胞學、骨髓活檢、免疫分型等檢查，以排除MM的可能，降低誤診率，改善患者預(yù)后。本研究局限之處在于樣本數(shù)量較少，且本組患者全部來源于腎臟內(nèi)科初診，患者群體特殊，因此結(jié)論存在一定局限性。