低分子肝素防治妊娠期高血壓疾病的效果和安全性

許雅娟，孫宗宗，翟閃閃，余艷茹，班彥杰，張 淼，張婧?jiǎn)矗?彪

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院產(chǎn)科 鄭州 450052

妊娠期高血壓疾病是妊娠與高血壓并存的一組疾病，包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發(fā)子癇前期以及妊娠合并慢性高血壓，是一種受多種因素影響、多成因致病、有不同發(fā)病機(jī)制和通路的妊娠期高血壓相關(guān)綜合征[1]，發(fā)生率5%～12%[2]，在我國(guó)2010年孕產(chǎn)婦死因構(gòu)成比中居第二位[3]，目前病因尚不清楚。Giannubilo等[4]報(bào)道曾患子癇前期的患者再發(fā)病率為10%～65%，與正常妊娠人群相比，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加7倍。有研究[5]表明子癇前期患者滋養(yǎng)層細(xì)胞肝素酶表達(dá)增強(qiáng)，血清肝素和抗凝活性降低50%。張焱等[6]研究證實(shí)低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)可改善子癇前期孕鼠的高凝狀態(tài)。Rodger等[7]發(fā)現(xiàn)LMWH并不能降低孕婦靜脈血栓形成、子癇前期等重要不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。因此，LMWH防治妊娠期高血壓疾病還需多中心、大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。本文對(duì)LMWH防治妊娠期高血壓疾病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了meta分析，以期為L(zhǎng)MWH的臨床使用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索方法采用計(jì)算機(jī)檢索，輔以人工檢索，在PubMed、EMbase、Cochrane Library、WHO國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)(ICTRP)和 ClinicalTrials.gov、Web of Science、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)中收集LMWH預(yù)防和治療妊娠期高血壓疾病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并提取有效數(shù)據(jù)。中文檢索詞為低分子肝素、肝素、抗凝藥物、妊娠期高血壓疾病、妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發(fā)子癇前期、妊娠合并慢性高血壓病、妊高征、妊娠高壓、妊娠高壓綜合征、妊娠中毒等。英文檢索詞為low molecular weight heparin、LMWH、enoxaparin、heparin、bemiparin、certoparin、dalteparin、nadroparin、parnaparin、reviparin、tinzaparin、pregnancy-induced hypertension syndrome、PIH、pre-eclampsia、PE、hypertensive disorders of pregnancy、gestational hypertension、hypertensive disorders complicating pregnancy、pregnancy complication、pregnancy induced hypertension等。語(yǔ)種限制為英文、中文，文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間無(wú)限制，檢索截止時(shí)間為2017年12月。此系統(tǒng)評(píng)價(jià)已在PROSPERO(International Prospective Registry of Systematic Reviews) 平臺(tái)注冊(cè)，編號(hào)為CRD42018092372。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 研究對(duì)象：既往有妊娠期高血壓疾病病史的高危孕婦，計(jì)劃妊娠，B超確認(rèn)宮內(nèi)早孕、活胎者，不限人種、年齡、孕產(chǎn)次；排除肝素過(guò)敏或過(guò)敏體質(zhì)，近期使用抗凝劑、阿司匹林(ASA)及LMWH禁忌證(血小板減少、肝腎功能不全、血友病、胃腸道潰瘍等)者；排除子宮畸形、胎兒發(fā)育異常、胎兒染色體異常、前置胎盤(pán)、胎盤(pán)早剝、臍帶脫垂、血液疾病、心功能異常、糖尿病、甲狀腺功能異常等。

干預(yù)措施:試驗(yàn)組設(shè)計(jì)為L(zhǎng)MWH，對(duì)照組為無(wú)LMWH(安慰劑或空白)組，排除試驗(yàn)組與對(duì)照組其他常規(guī)非特異治療不相同者。

觀察指標(biāo)：①母體指標(biāo)，包括胎盤(pán)介導(dǎo)的妊娠并發(fā)癥復(fù)發(fā)、妊娠期高血壓疾病復(fù)發(fā)、胎盤(pán)早剝、妊娠丟失、胎兒生長(zhǎng)受限(指胎兒應(yīng)有的生長(zhǎng)潛力受損，估測(cè)的胎兒體重小于同孕齡第10百分位)、自發(fā)性早產(chǎn)、終止妊娠孕周。妊娠丟失指其他因素(包括胎兒染色體異常、母體感染、宮頸機(jī)能不全或無(wú)能或故意終止妊娠等)無(wú)法解釋的，在妊娠20周或之后發(fā)生的妊娠失敗。②新生兒指標(biāo)，包括新生兒死亡率、新生兒窒息率(阿氏評(píng)分1 min)、新生兒轉(zhuǎn)科率、新生兒出生體重。③安全指標(biāo)，包括產(chǎn)時(shí)產(chǎn)后出血(>1 000 mL)、骨質(zhì)疏松、血小板減少癥、LMWH過(guò)敏。

研究類型：為國(guó)內(nèi)外LMWH防治妊娠期高血壓疾病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)發(fā)表的研究，試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、干預(yù)措施停止過(guò)早、所需數(shù)據(jù)不完整的研究。

1.2.3 納入文獻(xiàn)的進(jìn)一步篩選 用文獻(xiàn)管理軟件Endnote去重后，由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)。隱藏文獻(xiàn)的基本信息如作者、期刊、單位信息等，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，閱讀全文，以確定是否真正符合納入標(biāo)準(zhǔn)，交叉核對(duì)，意見(jiàn)不一致時(shí)討論或征求第三方意見(jiàn)。

1.3質(zhì)量評(píng)價(jià)與數(shù)據(jù)提取

1.3.1 質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.0.1推薦的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，判斷為“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)、“不清楚”(偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定)。如果評(píng)價(jià)結(jié)果不一致，則討論或征求第三方意見(jiàn)。

1.3.2 數(shù)據(jù)提取 建立Excel表，由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)。所提取的數(shù)據(jù)包括通信作者、聯(lián)系方式、出版年份、類型及國(guó)家、研究對(duì)象例數(shù)、孕周、孕產(chǎn)次、生產(chǎn)方式、治療方案、干預(yù)措施、療效、新生兒出生情況等。評(píng)審員定期互檢提取的數(shù)據(jù)，意見(jiàn)不一致時(shí)回顧原始文件，如有必要，討論或由第三方協(xié)商解決。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用RevMan 5.3版軟件進(jìn)行meta分析。由于納入研究的用藥劑量、時(shí)間、人種以及是否聯(lián)用ASA存在差異性，本研究采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析合并效應(yīng)量。采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2≥50%可認(rèn)為存在異質(zhì)性。本研究分為單中心和多中心臨床試驗(yàn)以確保合并分析的同質(zhì)性。如果異質(zhì)性來(lái)源于納入研究的質(zhì)量不同，則進(jìn)行敏感性分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選結(jié)果及納入研究的基本特征最終本研究納入9篇英文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)特征見(jiàn)表1。

2.2納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)9篇外文文獻(xiàn)均采用隨機(jī)分配方法和分配隱藏方案，對(duì)其研究對(duì)象的失訪數(shù)目和原因都有詳細(xì)的報(bào)道；但Rey 2009[8]、Gris 2011[14]、Groom 2017[11]在結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性上存在高風(fēng)險(xiǎn)偏倚，研究方案中的部分結(jié)局指標(biāo)未報(bào)告；文獻(xiàn)Martinelli 2012[9]試驗(yàn)對(duì)象未采用盲法，存在選擇性報(bào)告研究結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)，而且該試驗(yàn)在第一次中期分析時(shí)，因試驗(yàn)效果不理想而提前終止。9篇文獻(xiàn)的總體質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)特征

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.3Meta分析結(jié)果9篇外文文獻(xiàn)的分析結(jié)果(表2、3)顯示，LMWH分別在降低胎盤(pán)介導(dǎo)的妊娠并發(fā)癥的復(fù)發(fā)率、妊娠期高血壓疾病復(fù)發(fā)率、新生兒死亡率、終止妊娠孕周等方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在產(chǎn)時(shí)產(chǎn)后出血、骨質(zhì)疏松、血小板減少方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，用藥后過(guò)敏方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；LMWH聯(lián)合ASA在預(yù)防妊娠期高血壓疾病再發(fā)方面優(yōu)于單用LMWH。

胎盤(pán)介導(dǎo)的妊娠并發(fā)癥包含先兆子癇、胎盤(pán)早剝、妊娠丟失、自發(fā)性早產(chǎn)和胎兒生長(zhǎng)受限；SMD:標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差；NA:無(wú)相關(guān)數(shù)據(jù)

表3 兩種預(yù)防方式對(duì)妊娠期高血壓疾病再發(fā)的防治效果 例

χ2=28.143，P<0.001

2.4發(fā)表偏倚和敏感性分析應(yīng)用漏斗圖(圖3)對(duì)主要指標(biāo)如妊娠期高血壓疾病復(fù)發(fā)率、產(chǎn)時(shí)產(chǎn)后出血率、終止妊娠孕周等進(jìn)行偏倚分析，發(fā)現(xiàn)漏斗圖不對(duì)稱，存在發(fā)表偏倚。敏感性分析發(fā)現(xiàn)單中心與多中心臨床試驗(yàn)存在異質(zhì)性，因此對(duì)其進(jìn)行亞組分析。

A:胎盤(pán)介導(dǎo)的妊娠并發(fā)癥復(fù)發(fā)率;B:妊娠期高血壓疾病復(fù)發(fā)率;C：胎盤(pán)早剝;D：妊娠丟失;E：胎兒生長(zhǎng)受限;F:自發(fā)性早產(chǎn);G:新生兒死亡率；H:新生兒窒息率;I:新生兒轉(zhuǎn)科率;J：終止妊娠孕周;K：新生兒出生體重;L：產(chǎn)時(shí)產(chǎn)后出血

圖3納入文獻(xiàn)漏斗圖

3 討論

LMWH通過(guò)多種途徑改善內(nèi)皮細(xì)胞功能進(jìn)而防治相關(guān)疾病的發(fā)生，這可能是LMWH預(yù)防胎盤(pán)相關(guān)妊娠疾病的理論依據(jù)[17]。同時(shí)有研究[18-19]指出LMWH可改善子宮胎盤(pán)血液灌注，有益于母嬰結(jié)局。在抗磷脂抗體介導(dǎo)的補(bǔ)體激活的小鼠模型中，肝素通過(guò)補(bǔ)體途徑發(fā)揮抗炎作用，而不是通過(guò)其抗凝血作用來(lái)預(yù)防胎兒丟失[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，LMWH在降低胎盤(pán)介導(dǎo)的妊娠并發(fā)癥的復(fù)發(fā)率、妊娠期高血壓疾病復(fù)發(fā)率、胎兒生長(zhǎng)受限、新生兒死亡率以及終止妊娠孕周方面有作用，而對(duì)胎盤(pán)早剝、妊娠丟失、自發(fā)早產(chǎn)以及新生兒出生體重等方面卻沒(méi)有影響。有研究[21-22]發(fā)現(xiàn)早發(fā)型先兆子癇與以母體循環(huán)灌注不良為特征的胎盤(pán)疾病密切相關(guān)，因此有學(xué)者建議LMWH用于預(yù)防既往早發(fā)型子癇前期高危孕婦。Franco等[21]、Kupferminc等[22]研究表明有易栓傾向的孕婦抗凝治療可預(yù)防胎盤(pán)介導(dǎo)的妊娠并發(fā)癥。Rey 等[8]研究表明LMWH用于無(wú)易栓傾向的胎盤(pán)介導(dǎo)的妊娠并發(fā)癥同樣有效。從以上結(jié)果可看出，關(guān)于LMWH在胎盤(pán)源性疾病的研究結(jié)論并不一致，除試驗(yàn)設(shè)計(jì)、用藥時(shí)間劑量、個(gè)體差異外，其原因可能還與此類疾病的致病因素較多有關(guān)，因此建議關(guān)于LMWH的防治研究應(yīng)考慮到胎盤(pán)功能障礙、胎盤(pán)超聲征象以及母體血流動(dòng)力學(xué)等進(jìn)行多亞組精準(zhǔn)研究。

在安全性方面，LMWH對(duì)產(chǎn)時(shí)產(chǎn)后出血、骨質(zhì)疏松及血小板減少方面均無(wú)影響，但可增加用藥后過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn),這可能與LMWH皮下注射瘀傷有關(guān)。有文獻(xiàn)[23]報(bào)道，在肝素治療的妊娠期婦女中很少觀察到出血或胎盤(pán)早剝，并且骨質(zhì)疏松和嚴(yán)重的血小板減少癥也很少報(bào)道，本研究結(jié)果與其一致。Greer 等[24]對(duì)妊娠期使用LMWH的安全性和有效性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)指出：出血發(fā)生率為1.98%，通常與原發(fā)性產(chǎn)科原因相關(guān)，皮膚過(guò)敏、血小板減少和骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率分別為1.80%、0%和0.04%，證實(shí)了LMWH的安全性。

本研究結(jié)果還提示，LMWH與ASA聯(lián)用效果優(yōu)于單用LMWH，這與Han等[25]、Sotiriadis[26]的研究一致。研究[26]表明單用ASA不能促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞遷移，但是能抑制滋養(yǎng)細(xì)胞中血栓素和前列環(huán)素的產(chǎn)生，并且可能對(duì)滋養(yǎng)層細(xì)胞有抗凋亡作用；LMWH可能促進(jìn)滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲性，但它也增加了抗血管生成因子和一些促炎因子的釋放。聯(lián)合使用這兩種藥物可能會(huì)抵消單獨(dú)用藥時(shí)的一些不利影響，從而提高其效力。

另外，在此系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，單中心試驗(yàn)獲得的結(jié)果與多中心試驗(yàn)的結(jié)果存在明顯的不一致。單中心試驗(yàn)表明LMWH在防治胎兒生長(zhǎng)受限、自發(fā)性早產(chǎn)，降低新生兒死亡率、新生兒轉(zhuǎn)科率及終止妊娠孕周方面有作用，但在多中心試驗(yàn)中未得到驗(yàn)證。一項(xiàng)流行病學(xué)薈萃研究[27]指出單中心試驗(yàn)夸大了治療效果，建議薈萃分析時(shí)，單中心應(yīng)與多中心試驗(yàn)結(jié)果分開(kāi)分析。與多中心試驗(yàn)相比，單中心試驗(yàn)可能存在發(fā)表偏倚、試驗(yàn)質(zhì)量偏低以及干預(yù)措施不完善等問(wèn)題，而且小型單中心試驗(yàn)通常未進(jìn)行臨床試驗(yàn)注冊(cè)，陰性試驗(yàn)結(jié)果不發(fā)表，從而進(jìn)一步造成發(fā)表偏倚。

本研究中最終納入meta分析的文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)，歐美人群占大半，缺乏我國(guó)的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究數(shù)據(jù)，限制了該研究結(jié)論的推廣應(yīng)用。此外，妊娠期高血壓疾病致病因素較多，存在個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)因素的差異性和分子水平的異質(zhì)性。

綜上所述，從現(xiàn)有的臨床證據(jù)來(lái)看，對(duì)妊娠期高血壓疾病高危人群預(yù)防性應(yīng)用LMWH有一定的效果，但該結(jié)論尚需以“精準(zhǔn)醫(yī)療”的模式對(duì)特定人群進(jìn)行大樣本多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。