癥狀性華氏巨球蛋白血癥患者的臨床特征及預(yù)后影響因素分析

李延娟，張 澍，桑麗娜，湯 平，陳 黎，陳丹丹，孫 玲

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科 鄭州 450052

華氏巨球蛋白血癥(Waldenstr?m′s macroglobulinemia，WM)是以淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓同時(shí)伴血清單克隆性免疫球蛋白IgM增高為特點(diǎn)的惰性成熟B細(xì)胞淋巴瘤[1]。該病是一種相對(duì)少見的淋巴瘤，占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的1%～2%，臨床上易誤診[2]。無癥狀WM患者不需治療，當(dāng)出現(xiàn)高黏滯血癥、神經(jīng)病變、冷凝集病、癥狀性器官腫大、淀粉樣變性、冷球蛋白血癥、與疾病相關(guān)的血細(xì)胞減少及淋巴結(jié)增大等癥狀時(shí)應(yīng)進(jìn)行治療?，F(xiàn)對(duì)我院確診的60例癥狀性WM進(jìn)行回顧性分析，以期為癥狀性WM的診治提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象收集2012年2月至2018年7月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的60例癥狀性WM患者的資料，患者均符合文獻(xiàn)[3-4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中18例行MYD88基因檢測(cè)。60例中男43例，女17例，年齡41～78歲，中位年齡為60.5歲。

1.2觀察指標(biāo)記錄患者臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等。

1.3危險(xiǎn)分層及并發(fā)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)WM的國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(WPSS)進(jìn)行危險(xiǎn)分層[5]。危險(xiǎn)因素包括年齡>65歲、血紅蛋白≤115 g/L(貧血)、血小板≤100×109個(gè)/L(血小板減少)、β2微球蛋白>3 mg/L、IgM>70 g/L。低危：0或1個(gè)危險(xiǎn)因素且年齡≤65歲；中危：2個(gè)危險(xiǎn)因素或者年齡>65歲；高危：危險(xiǎn)因素多于2個(gè)。并發(fā)癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]： 繼發(fā)性IgM相關(guān)性周圍神經(jīng)病(IgM-PN)表現(xiàn)為典型的四肢感覺異常、站立不穩(wěn)，排除其他原因?qū)е碌闹車窠?jīng)??； 繼發(fā)性淀粉樣變性為活檢組織剛果紅染色示蘋果綠雙折光/剛果紅染色陽(yáng)性。

1.4MYD88及CXCR4基因檢測(cè)共收集18例WM患者的骨髓標(biāo)本，送天津協(xié)和華美醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)有限公司，經(jīng)CD19單抗磁珠分選后提取總DNA，采用實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)MYD88基因；其中2例行CXCR4基因檢測(cè)。

1.5治療治療方案分為兩類。新藥方案：將包括利妥昔單抗、硼替佐米、沙利度胺、來那度胺的治療方案定義為新藥方案；將氟達(dá)拉濱、長(zhǎng)春新堿、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺為主的治療方案定義為傳統(tǒng)方案。

1.6隨訪方式根據(jù)患者病房及門診就診記錄進(jìn)行隨訪，隨訪不全者通過電話隨訪。隨訪截至2018年10月。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0處理數(shù)據(jù)。根據(jù)淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、血漿白蛋白(albumin,ALB)、血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)水平和IgM、IgA、IgG及危險(xiǎn)分層、化療方案的不同，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)，將單因素分析有意義的因素納入Cox回歸模型，分析WM的預(yù)后影響因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1患者臨床資料見表1。臨床表現(xiàn)：患者起病時(shí)表現(xiàn)為包括乏力、頭暈等貧血相關(guān)癥狀者33(55.0%)例，頭痛、視物模糊、共濟(jì)失調(diào)等高黏滯癥狀者23(38.3%)例，發(fā)熱、體重減輕、盜汗等癥狀者14(23.3%)例，有鼻衄、牙齦出血等出血傾向者5例。

表1 WM患者的臨床資料(n=60)

*:數(shù)據(jù)為中位數(shù)(P25，P75)；sCr：肌酐；白細(xì)胞減少:<4×109個(gè)/L；淋巴細(xì)胞絕對(duì)值增高:>3.2×109個(gè)/L

2.2危險(xiǎn)分層根據(jù)WPSS危險(xiǎn)分層，低危組10(16.7%)例，中危組24(40.0%)例，高危組26(43.3%)例。

2.3骨髓涂片、免疫表型及骨髓活檢60例患者均行骨髓涂片，均可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞或異型淋巴細(xì)胞增生。55例行骨髓免疫表型檢測(cè)，其中CD19+、CD20+、CD10-、CD5-、CD79+、FMC7+、CD23-者50(90.9%)例，CD22+者30(54.5%)例，CD23+者5例，CD10+者3例，CD5+者2例。42例行骨髓活檢，其中13(31.0%)例合并骨髓纖維化。

2.4MYD88及CXCR4基因突變檢測(cè)18例行MYD88基因檢測(cè)，共有14(77.8%)例L265P陽(yáng)性；其中2例行CXCR4基因檢測(cè)，均為陰性。

2.5治療60例患者確診時(shí)均符合治療指征，7例因經(jīng)濟(jì)或其他原因拒絕治療，共有53例接受治療。53例中19例接受過至少一種新藥方案的治療(其中13例患者接受過含利妥昔單抗方案治療，7例接受過含硼替佐米方案治療，5例接受過含沙利度胺或來那度胺方案治療)，34例接受以傳統(tǒng)方案為主的治療。

2.6預(yù)后影響因素分析單因素分析結(jié)果(表2)示，ALB、LDH、IgA定量、IgM定量、化療方案與生存時(shí)間有關(guān)。將以上因素納入Cox回歸模型(變量賦值：IgA<0.7 g/L=1,≥0.7 g/L=2;LDH<225 U/L=1,≥225 U/L=2;IgM<70 g/L=1,≥70 g/L=2;ALB<30 g/L=1,≥30 g/L=2；新藥方案=1，傳統(tǒng)方案=2)，結(jié)果見表3，由表3可知，ALB是影響WM患者生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 影響癥狀性WM患者預(yù)后的單因素分析

表3 影響癥狀性WM患者預(yù)后的多因素分析

2.7患者生存情況截至末次隨訪時(shí)間，60例患者均獲隨訪，中位隨訪時(shí)間為17(1～81)個(gè)月。60例患者中47(78.3%)例存活，13(21.7%)例死亡，其中5例死于肺部感染，2例死于感染性休克，1例死于心衰，5例死因不詳。

3 討論

根據(jù)WHO淋巴瘤分類顯示，WM為能夠分泌單克隆IgM的淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤。國(guó)外文獻(xiàn)[2，5,8-9]報(bào)道，該病男女患病比例約為2∶1，中位年齡為63～73歲。本組病例男女比例為2.53∶1，年齡41～78歲，中位年齡為60.5歲，與國(guó)外研究報(bào)道相比，本研究人群年齡較小，男女比例與國(guó)外報(bào)道一致，與國(guó)內(nèi)研究[7,10]相近。本組患者血細(xì)胞減少及器官腫大發(fā)生率較國(guó)外報(bào)道[2,5]高，考慮可能與均為住院患者，腫瘤負(fù)荷較高有關(guān)。本組病例中常見的免疫表型為CD19+、CD20+、CD10-、CD5-、CD79+、FMC7+、CD23-，部分患者表達(dá)CD23+、CD5+、CD10+，與文獻(xiàn)[8]報(bào)道一致，提示腫瘤IgM細(xì)胞為異常克隆成熟B淋巴細(xì)胞。

MYD88L265P基因在WM患者中的發(fā)生率高達(dá)90%以上，是WM診斷及鑒別診斷的重要標(biāo)志[11]。本組病例中18例患者檢測(cè)了MYD88L265P基因，14(77.8%)例陽(yáng)性，較報(bào)道比例稍低。另有研究[7,12]表明CXCR4基因與MYD88基因共同影響WM患者臨床表現(xiàn)和總體生存率，但因?qū)嶒?yàn)條件限制，本組患者僅2例行CXCR4基因檢測(cè)，且均為陽(yáng)性。

WM患者預(yù)后受多因素影響。單因素分析顯示，血漿ALB、LDH和IgA、IgM水平以及治療方案的選擇與預(yù)后有關(guān)，而危險(xiǎn)分層與患者生存時(shí)間無關(guān)，考慮可能與該病發(fā)病率較低，本組患者樣本量較小有關(guān)。國(guó)外研究[13]結(jié)果顯示，較低的ALB水平為影響WM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ALB水平越低，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)越高，生存時(shí)間更短。本研究Cox回歸結(jié)果顯示血漿ALB水平為影響WM患者生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與上述研究一致。

根據(jù)文獻(xiàn)[14-16]報(bào)道，聯(lián)合利妥昔單抗的化療方案的總反應(yīng)率在80%～95%，明顯改善了WM患者的存活率；BDR方案(硼替佐米、地塞米松及利妥昔單抗在初治WM患者中的總反應(yīng)率可達(dá)96%。另有研究[2，17]顯示，利妥昔單抗聯(lián)合沙利度胺的化療方案總反應(yīng)率能達(dá)到72%，而利妥昔單抗聯(lián)合來那度胺的反應(yīng)率能達(dá)到50%。本研究顯示接受新藥方案的WM患者生存時(shí)間較接受傳統(tǒng)方案治療的WM患者長(zhǎng)，與上述報(bào)道一致。

綜上所述，癥狀性WM的主要臨床表現(xiàn)為貧血相關(guān)癥狀，常見體征為淋巴結(jié)腫大，IgMκ型多見。MYD88基因突變率較高。血漿ALB水平為影響其預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。