胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤157例診治及預后分析

鄭夢真，周 琳，張連峰

鄭州大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 鄭州 450052

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，pNETs)是一類罕見的腫瘤，異質(zhì)性程度較高，臨床表現(xiàn)多樣，且均具有惡性潛能，約占胰腺腫瘤的2%[1]。根據(jù)腫瘤能否分泌特異性激素而引起臨床綜合征，pNETs可分為功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(F-pNETs)和非功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(NF-pNETs)兩類。本研究對鄭州大學第一附屬醫(yī)院診治的157例pNETs患者進行回顧性分析，總結(jié)及探討F-pNETs與NF-pNETs的臨床病理特征和診治策略，分析影響預后的相關(guān)因素。

1 對象與方法

1.1研究對象收集鄭州大學第一附屬醫(yī)院2011年1月至2018年6月收治的經(jīng)病理和免疫組化明確診斷的157例pNETs患者的臨床資料,其中83例診斷為胰島素瘤，74例診斷為NF-pNETs。157例患者中，男64(40.8%)例，女93(59.2%)例，發(fā)病年齡10～85(48.7±14.4)歲。分化程度根據(jù)2010年第4版WHO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類標準判定為高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(G1、G2)及低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌(G3),根據(jù)2016年第8版美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)分期標準分為Ⅰ～Ⅳ期。

1.2治療及隨訪129例患者接受手術(shù)治療，其中127例接受根治性切除，2例肝轉(zhuǎn)移患者接受胰腺局部腫瘤切除聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶切除。發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的22例患者中，8例接受生物治療，9例接受化療，3例接受粒子植入，2例接受化療栓塞。通過電話或短信形式進行隨訪，隨訪截止時間2018年7月，共138例患者獲得隨訪，隨訪率87.9%；隨訪時間1～81個月，中位數(shù)24個月。

1.3統(tǒng)計學處理采用SPSS 20.0進行數(shù)據(jù)分析。胰島素瘤與NF-pNETs組間臨床病理特征的比較采用兩獨立樣本的t檢驗或χ2檢驗；不同特征人群生存曲線的比較采用log-rank檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1一般資料83例胰島素瘤患者中，68例表現(xiàn)為典型的Whipple三聯(lián)征，以發(fā)作性意識喪失、大汗、視物模糊、心悸和抽搐為主要臨床表現(xiàn)，其中11例因發(fā)作性意識喪失伴抽搐誤診為癲癇收入神經(jīng)內(nèi)科治療；余15例臨床癥狀不典型，以頭暈、心悸為主，其中1例因心前區(qū)不適誤診為病竇綜合征收入心內(nèi)科治療。74例NF-pNETs患者中，32例為體檢偶然發(fā)現(xiàn)，33例表現(xiàn)為上腹部不適，其余9例分別表現(xiàn)為黃疸、消瘦、納差等。53例胰島素瘤患者可計算胰島素釋放指數(shù)(IRI/G)且均大于0.3。62例NF-pNETs患者檢測腫瘤標志物，CA-199、CEA和CA-125升高超過正常值上限分別有12例(19.4%)、9例(14.5%)和6例(9.7%)。

2.2影像學特征①腹部超聲(124例)主要表現(xiàn)為實性低回聲結(jié)節(jié)或腫塊，總檢出率為42.7%(53/124)，其中對胰島素瘤的檢出率僅為18.3%(13/71)，對NF-NETs為75.5%(40/53)。②增強CT(155例)總檢出率為87.7%(136/155)，大多表現(xiàn)為類圓形病灶，動脈期明顯不均勻強化，門脈期及延遲期強化程度減弱但仍高于正常胰腺組織。CT對于胰島素瘤與NF-pNETs的檢出率分別為87.8%(72/82)和87.7%(64/73)。漏診11例；誤診8例，其中4例誤診為實性假乳頭狀瘤，1例誤診為胰腺癌，3例表現(xiàn)為囊實性占位未能做出定性診斷。③增強MRI(23例)總檢出率為95.8%(23/24)，多表現(xiàn)為類圓形病灶，脂肪抑制T1加權(quán)成像呈低或稍低信號，T2加權(quán)成像呈稍高或混雜信號。④PET-CT(8例)，檢出8例。

2.3病理學特征149例患者獲得腫瘤最大直徑測量，胰島素瘤直徑(1.82±0.90) cm，NF-pNETs直徑(5.02±2.78) cm，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(t=8.992,P<0.001)。pNETs發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移24例，主要轉(zhuǎn)移至肝、肺和骨，其中肝轉(zhuǎn)移最多見，占79.2%(19/24)。胰島素瘤和NF-pNETs分化程度和分期比較，差異有統(tǒng)計學意義(表1)。并且NF-pNETs Ki-67指數(shù)為(16.5±21.8)%，與胰島素瘤Ki-67指數(shù)(4.3±4.2)%相比，差異有統(tǒng)計學意義(t=4.730，P<0.001)。嗜鉻粒素A(CgA)、突觸素(Syn)、CD56和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)免疫組化陽性率分別為65.9%(91/138)、99.4%(156/157)、72.7%(16/22)和98.0%(147/150)。

表1 pNETs WHO分級與AJCC分期 例

2.4治療結(jié)果及預后因素分析所有患者手術(shù)恢復后順利出院。術(shù)后主要并發(fā)癥為胰瘺(7例)、胃瘺(3例)、腹腔內(nèi)出血(2例)和假性囊腫(1例)?；颊?、3和5 a累積生存率分別為98.2%、93.2%和85.3%。共138例患者獲得隨訪，胰島素瘤患者中1例死于肝轉(zhuǎn)移，NF-pNETs患者中9例死于腫瘤轉(zhuǎn)移或進展，余128例患者隨訪結(jié)束時仍然存活。結(jié)果(表2)顯示，年齡、腫瘤有無功能、WHO分級、AJCC分期及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預后有關(guān)。

表2 不同特征人群生存曲線的比較

#:15例腫瘤部位不明患者被剔除；△：7例腫瘤直徑不明患者被剔除

3 討論

pNETs是一類罕見的、高異質(zhì)性的腫瘤，隨著診斷技術(shù)的提高以及臨床醫(yī)生對其認識的加深，其確診率不斷增加。Fan等[2]基于國內(nèi)的多中心數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，pNETs在GEP-NETs中占31.5%，發(fā)病年齡主要集中在50～60歲。本組患者發(fā)病年齡主要集中在45～55歲。

胰島素瘤由于其特異性分泌胰島素所造成的內(nèi)源性低血糖癥，大多數(shù)患者表現(xiàn)為典型的Whipple三聯(lián)征[3]。本研究中誤診率較高，可能是由于胰島素瘤平均直徑偏小，且低血糖產(chǎn)生的非特異性精神癥狀如視物模糊、抽搐、發(fā)作性意識喪失等易與腦血管病、癲癇等疾病相混淆。首診醫(yī)生應提高對此病的認識，術(shù)前對于考慮胰島素瘤可能的患者，IRI/G大于0.3具有診斷意義。NF-pNETs起病隱匿，常為偶然發(fā)現(xiàn)，早期癥狀不明顯，有癥狀者多數(shù)以非特異性上腹部不適(腹痛或腹脹)就診，腫瘤體積較大者可壓迫膽管引起黃疸。CEA、CA-199、CA-125等腫瘤標志物陽性率較低，對此類腫瘤的輔助診斷未發(fā)現(xiàn)有提示作用，但有研究[4]顯示存在1種及以上標志物升高的患者預后更差。據(jù)報道[5]40%～45%的pNETs在診斷時已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。

影像學檢查作為診斷pNETs的重要手段，為臨床醫(yī)生提供了重要的定性與定位信息。本研究中，腹部超聲的檢出率最低，對胰島素瘤檢出率僅有18.3%，可能與胰腺位置較深且瘤體偏小和醫(yī)生的檢查水平有關(guān)。本研究中CT與MRI對pNETs的檢出率較高。有研究[6]發(fā)現(xiàn)MRI對于小病灶F-pNETs(<1 cm)和肝轉(zhuǎn)移灶有更好的敏感度和特異度。4例患者術(shù)前增強CT誤診為胰腺實性假乳頭狀瘤，可能與pNETs多呈囊實性病變有關(guān)，且部分腫瘤內(nèi)伴有鈣化、囊變也對診斷造成了影響。1例誤診為胰腺癌，這可能是由于絕大多數(shù)pNETs為富血供腫瘤，但隨著其分化程度降低，腫瘤內(nèi)部血供變差，與乏血供的胰腺癌強化類型相似，易造成誤診[7]。

病理學診斷pNETs必須包括免疫組化標記物CgA和Syn[8]，本研究中CgA陽性率僅為65.9%；而Syn陽性率高達99.4%，是診斷pNETs的可靠標記物，結(jié)合CD56、NSE、CD10等項目有助于與其他胰腺腫瘤如胰腺腺泡細胞癌、實性假乳頭狀瘤相鑒別[9]。NF-pNETs與胰島素瘤比較，腫瘤直徑更大，Ki-67指數(shù)更高，分級、分期偏晚。

對于F-pNETs以及直徑大于2 cm的NF-pNETs，根治性切除應作為首選治療方法，其目的在于改善激素分泌引起的臨床綜合征或減少腫瘤負荷。而對于直徑小、惡性程度低的NF-pNETs，選擇隨訪觀察還是積極外科治療仍存在爭議[10]。雖然本研究結(jié)果顯示腫瘤直徑與預后無關(guān)，但有研究[11]發(fā)現(xiàn)，隨著腫瘤直徑增大，術(shù)后復發(fā)風險顯著提高，可能間接地影響預后。對于已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的患者，本研究多選擇放化療、生物治療、靶向治療等綜合性治療。有研究[12]報道僅發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者，腫瘤原發(fā)灶聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶切除能夠有效提高患者預后以及改善癥狀，即使是G3患者仍能從中獲益。本研究中患者1、3及5 a累積生存率分別為98.2%、93.2%及85.3%，年齡、腫瘤有無功能、AJCC分期和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預后有關(guān)。

本研究中G3患者5 a累積生存率為51.0%，低于G1與G2患者。而Deng等[13]的研究結(jié)果顯示G1患者5 a累積生存率顯著高于G2患者。這可能是由于pNETs異質(zhì)性程度較高，在G2范圍內(nèi)腫瘤的生物學行為差異性較大，從而造成部分研究結(jié)果不一致。有學者[14]提出以Ki-67指數(shù)為5%作為新的判定值定義G2后，對G1/G2患者的預后預測效能顯著提高。本研究中AJCC分期Ⅰ、Ⅱ期患者隨訪過程中無死亡。

綜上所述，pNETs異質(zhì)性程度高，臨床表現(xiàn)多樣。CT或MRI是可靠的影像學檢查方法，免疫組化檢查有助于鑒別診斷。根治性切除是非轉(zhuǎn)移患者的首選治療方法。pNETs總體預后較好，發(fā)病年齡、腫瘤有無功能、WHO分級、AJCC分期及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預后的因素。與胰島素瘤相比，NF-pNETs起病隱匿，惡性程度較高，預后較差，需要廣大臨床醫(yī)生提高對其認識，合理選擇治療方案，以改善患者預后。