曲普瑞林治療特發(fā)性中樞性性早熟女童的療效

秦 原，黃小力，楊祿紅

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院(武漢市婦幼保健院)小兒內(nèi)分泌遺傳代謝科 武漢 430016

特發(fā)性中樞性性早熟(idiopathic central precocious puberty，ICPP)是一種內(nèi)分泌紊亂性疾病，在臨床性早熟類型中較為常見，主要由下丘腦-垂體-性腺軸過(guò)早啟動(dòng)而引起[1]。該疾病多發(fā)于女童，主要臨床癥狀為青春期前即出現(xiàn)第二性征或月經(jīng)初潮，體重與身高迅速增長(zhǎng)等，可導(dǎo)致患兒生長(zhǎng)發(fā)育紊亂[2]。ICPP患兒的性腺發(fā)育較健康兒童早，雖然青春期提前到達(dá)但總生長(zhǎng)時(shí)間縮短，骨齡(bone age，BA)與實(shí)際生理年齡不符，骨骺提前閉合，導(dǎo)致患兒難以達(dá)到理想的成年后身高[3]，因此該疾病的治療包括生理和心理兩方面，主要目標(biāo)在于患兒成年后能達(dá)到理想身高或遺傳靶身高。曲普瑞林是一種人工合成的促性腺激素釋放激素類藥物(gonadotropin releasing hormone analogue，GnRHa)，近年來(lái)已逐漸應(yīng)用于ICPP的治療[4]。本研究旨在探討曲普瑞林治療ICPP的療效以及對(duì)血清胰島素樣生長(zhǎng)因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)、生長(zhǎng)激素釋放肽(Ghrelin)、性激素水平的影響，為臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2017年1月至2018年8月武漢兒童醫(yī)院兒科收治的60例ICPP女童為研究對(duì)象。年齡6～12(8.16±1.76)歲，病程4～22(7.25±2.03)個(gè)月；青春期發(fā)育程度Tanner分期：B2期28例，B3期26例，B4期6例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中樞性(真性)性早熟診治指南》[5]中ICPP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②BA超實(shí)際年齡1歲以上。③均于8歲前出現(xiàn)第二性征或10歲前出現(xiàn)月經(jīng)初潮。④超聲顯示卵巢體積﹥1 mL，同時(shí)伴子宮形態(tài)改變。⑤患兒家屬均對(duì)研究知情且簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性中樞性性早熟或合并嚴(yán)重臟器疾病患兒。②合并甲狀腺功能低下、營(yíng)養(yǎng)不良、侏儒癥等。③依從性較差無(wú)法遵醫(yī)囑完成治療者。④合并心理障礙或精神疾病者。⑤近期接受過(guò)其他激素治療者。⑥對(duì)研究藥物過(guò)敏者。

1.2治療方法所有患兒予以注射用曲普瑞林[輝凌(德國(guó))制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格3.75 mg，批號(hào)M10943B]皮下注射，第1針劑量為3.75 mg，第2個(gè)月開始，體重≤30 kg者劑量為60～100 μg/kg，體重﹥30 kg者劑量為3.75 mg，每4周注射1次。首劑3個(gè)月末復(fù)查促性腺激素釋放激素(GnRH)激發(fā)試驗(yàn)，黃體生成素(luteinizing hormone，LH)激發(fā)值相當(dāng)于青春前期值則表示劑量合適，6個(gè)月后觀察療效。

1.3觀察指標(biāo)①分別于治療前、治療6個(gè)月后記錄患兒身高、體重、BA、骨齡差值/年齡差值(ΔBA/ΔCA)，采用TW3骨齡評(píng)分法[6]預(yù)測(cè)成年終身高(predicted adult lifelong height，PAH)。②分別于治療前、治療6個(gè)月后采集患兒肘靜脈血3 mL，常規(guī)分離血清，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定IGF-1、Ghrelin水平，IGF-1試劑盒購(gòu)自上海滬震生物科技有限公司，Ghrelin試劑盒購(gòu)自上海西唐生物科技有限公司。③分別于治療前、治療6個(gè)月后進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗(yàn)，檢測(cè)血清卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)和LH的基礎(chǔ)值和峰值，檢測(cè)血清雌二醇(estradiol，E2)水平；檢測(cè)儀器為西門子公司生產(chǎn)的化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，檢測(cè)方法為放射免疫法。④患兒在治療前、治療6個(gè)月后進(jìn)行B超檢查，記錄子宮體積和卵巢體積。⑤記錄患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 20.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。治療前后身高、體重、BA、ΔBA/ΔCA、PAH、血清IGF-1和Ghrelin水平、子宮體積、卵巢體積的比較均采用配對(duì)資料的t檢驗(yàn)；血清E2水平及FSH、LH基礎(chǔ)值和峰值不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，治療前后水平的比較采用配對(duì)資料的符號(hào)秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1治療前后患兒生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)變化情況經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療，與治療前比較，患兒身高、體重、PAH、 BA增加，ΔBA/ΔCA降低。見表1。

2.2治療前后患兒血清IGF-1、Ghrelin水平及卵巢體積、子宮體積變化情況經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療，患兒血清IGF-1、Ghrelin水平降低，子宮體積和卵巢體積縮小。見表2。

2.3治療前后患兒血清性激素水平變化情況經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療，患兒血清E2水平及FSH、LH基礎(chǔ)值和峰值均降低。見表3。

表1 治療前后患兒生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)的變化

表2 治療前后患兒血清IGF-1、Ghrelin水平及卵巢體積、子宮體積的變化

表3 治療前后患兒血清性激素水平變化情況

2.4不良反應(yīng)在6個(gè)月的治療過(guò)程中，1例患兒出現(xiàn)注射部位輕度片狀紅疹伴瘙癢，2例出現(xiàn)輕微的嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，未予以特殊治療，癥狀自行消失，總不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%(3/60)。

3 討論

性早熟指女童8歲前或男童9歲前出現(xiàn)第二性征的一種疾病，屬于兒科較為常見的內(nèi)分泌疾病。中樞性性早熟指下丘腦-垂體-性腺軸提前啟動(dòng)而導(dǎo)致的疾病，占性早熟90%以上，主要治療包括生理和心理兩大方面[7]。臨床發(fā)現(xiàn)性激素過(guò)早作用可能導(dǎo)致患兒成年身高的降低，身高在該疾病進(jìn)展中的損失是治療最為關(guān)注的問(wèn)題之一。

ICPP患兒的生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程同時(shí)受到促生長(zhǎng)素軸和性腺軸的調(diào)控，與正常兒童青春期極為類似，此生理基礎(chǔ)是治療的重要依據(jù)[8]。GnRHa在20世紀(jì)80年代即被用于中樞性性早熟的治療，取得較好的臨床效果，近年來(lái)逐漸成為治療ICPP的首選藥物[9]。曲普瑞林作為人工合成的GnRHa，與其有相同的藥理作用，且在血液中半衰期更長(zhǎng)，藥效更持久，因此臨床應(yīng)用較為廣泛。曲普瑞林對(duì)垂體分泌促性腺激素有促進(jìn)作用，可增加LH、FSH的血液濃度，促進(jìn)卵巢分泌E2[10]。藥物長(zhǎng)期作用可使下丘腦-垂體-性腺軸功能被抑制，性激素水平相應(yīng)降低，但此為可逆性過(guò)程，故曲普瑞林治療ICPP的安全性較高[11]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療，患兒血清E2水平及FSH、LH基礎(chǔ)值和峰值均顯著低于治療前，提示ICPP患兒經(jīng)曲普瑞林治療后性激素水平下降，第二性征會(huì)明顯減退。而患兒子宮體積和卵巢體積較治療前明顯縮小，也與性激素水平降低有關(guān)，再次證實(shí)了曲普瑞林對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸的抑制作用。

本研究對(duì)患兒治療前后的生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行了對(duì)比分析，結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療，與治療前比較，患兒身高、PAH、體重、BA均增加，ΔBA/ΔCA降低，說(shuō)明患兒在曲普瑞林治療后BA進(jìn)展被延緩，生活年齡、身高年齡有追趕BA的趨勢(shì)，逐漸回歸至正常發(fā)育過(guò)程。盡管治療期間患兒生長(zhǎng)速度必然減慢，但由于性激素作用被抑制，由此導(dǎo)致的身高損失也被避免，因而患兒PAH會(huì)明顯增加，達(dá)到理想的治療效果[12-13]。

IGF-1在機(jī)體內(nèi)主要介導(dǎo)生長(zhǎng)激素的促生長(zhǎng)作用，其水平在青春期呈上升趨勢(shì)，雖然在治療過(guò)程中患兒的生長(zhǎng)速度減緩，血清IGF-1水平降低，但有研究[14-15]認(rèn)為ICPP患兒生長(zhǎng)減慢與血液中IGF-1濃度無(wú)關(guān)。Ghrelin被證實(shí)為生長(zhǎng)激素促分泌物受體的內(nèi)源性配體，是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的具有促進(jìn)生長(zhǎng)激素釋放作用的小分子活性肽，主要由胃底細(xì)胞分泌，作用于腦垂體和下丘腦弓狀核。也有研究[16-17]發(fā)現(xiàn)，Ghrelin及其受體在卵巢、胎盤等生殖器官中有分布，可作為一種促性腺軸調(diào)節(jié)因子參與青春期發(fā)育及內(nèi)分泌調(diào)控，其血清水平與年齡、青春期進(jìn)程呈負(fù)相關(guān)，青春期前Ghrelin水平較青春期高。相關(guān)報(bào)道[18-19]稱，ICPP女童血清Ghrelin水平較健康女童高，分析原因認(rèn)為與性腺軸提前啟動(dòng)導(dǎo)致性發(fā)育早熟有關(guān)，但該物質(zhì)改變是性早熟的結(jié)果還是原因尚需進(jìn)一步深入研究。本研究發(fā)現(xiàn)，ICPP患兒經(jīng)過(guò)6個(gè)月治療后血清Ghrelin水平較治療前降低，猜想其原因可能與性發(fā)育進(jìn)程被糾正有關(guān)。

在6個(gè)月的治療過(guò)程中，有1例患兒出現(xiàn)注射部位輕微的皮膚瘙癢，未予治療2 d后癥狀自行緩解；治療2個(gè)月和4個(gè)月時(shí)分別有1例出現(xiàn)輕微的嘔吐等胃腸道不良反應(yīng)，癥狀較輕未予以對(duì)癥治療，2～3 d后癥狀自行緩解。雖有不良反應(yīng)發(fā)生但并未對(duì)治療造成影響，證實(shí)了曲普瑞林治療ICPP具有較高的安全性。

綜上所述，曲普瑞林治療ICPP女童可有效降低其性激素水平，縮小子宮和卵巢體積，并增加PAH，使得過(guò)早發(fā)育的“青春期”回歸至正常發(fā)育過(guò)程，且無(wú)顯著不良反應(yīng)，安全性較高，值得在臨床推廣應(yīng)用。