胸段食管鱗癌患者術(shù)后預(yù)后影響因素

劉 楊，巴玉峰，劉 如，賀春語，楊原源，李浩淼，姚志華，王剛成，李定杰，蔣 月

1)鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(河南省腫瘤醫(yī)院)放療科 鄭州 450008 2)鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(河南省腫瘤醫(yī)院)胸外科 鄭州 450008 3)鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(河南省腫瘤醫(yī)院)內(nèi)科 鄭州 450008 4)鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(河南省腫瘤醫(yī)院)普外科 鄭州 450008

食管癌是常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重影響人們的身體健康和生活質(zhì)量，同時(shí)也給患者及其家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-4]。近年來食管癌防治相關(guān)研究已取得重大進(jìn)展，但發(fā)病率和病死率仍未得到明顯改善[5-6]。食管癌根治切除術(shù)是治療的首選方式，預(yù)后受臨床、病理等多方面因素的共同影響，相關(guān)研究眾多，但結(jié)論不完全一致[7-8]。本研究收集2013年9月至2016年6月在河南省腫瘤醫(yī)院接受手術(shù)治療的381例胸段食管鱗癌患者的臨床、病理與隨訪資料，探討其術(shù)后預(yù)后影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象381例均為接受根治切除術(shù)的胸段食管鱗癌患者，男263例，女118例；年齡31～79歲，<60歲136例，≥60歲245例；均經(jīng)病理組織學(xué)確診，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)前評(píng)估可切除，術(shù)前未接受任何放化療，卡氏評(píng)分(KPS)≥70分，既往無其他惡性腫瘤病史，臨床病理、隨訪資料完整。108例有癌癥家族史，其中70例家族史為食管癌。115例有伴發(fā)病，其中65例伴發(fā)高血壓，11例伴發(fā)糖尿病，11例同時(shí)伴發(fā)高血壓與糖尿病，13例伴發(fā)腦血管疾病，15例伴發(fā)心臟系統(tǒng)疾病。根據(jù)第7版國(guó)際抗癌聯(lián)盟-美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(UICC-AJCC)食管癌TNM分期系統(tǒng)，T分期：Tis+T1期23例， T2、T3、T4期分別有108、197、53例；N分期：N0、N1、N2、N3期分別有252、87、33、9例；臨床分期：0+Ⅰ期18例，Ⅱ期233例，Ⅲ期130例；G分級(jí)：X、G1、G2、G3分別有12、18、169、182例。腫瘤位于食管上段76例，中段239例，下段66例。大體分型：髓質(zhì)型210例，潰瘍型104例，其他還包括縮窄型37例、蕈傘型27例、淺表型3例。

1.2治療方案

1.2.1 手術(shù)方式 經(jīng)左或右胸后外側(cè)切口，上腹正中切口，頸部斜形切口行食管切除術(shù)，清除胸腔內(nèi)上、中、下縱隔、腹腔及頸部?jī)蓚?cè)的各組淋巴結(jié)群。

1.2.2 術(shù)后治療方式 ①14例患者接受術(shù)后單純放療。于CT模擬機(jī)下定位，取仰臥位，體模或頭頸肩模固定，激光線三維標(biāo)記，將CT圖像以數(shù)字化形式傳輸?shù)饺S治療計(jì)劃系統(tǒng)進(jìn)行三維重建。放療劑量：要求95%的計(jì)劃靶體積(PTV)接受處方劑量50.4 Gy/28 f；采用6 MV直線加速器實(shí)施適形調(diào)強(qiáng)放療，1.8 Gy/次，1次/d，5次/周。②21例患者接受術(shù)后同步放化療。放療劑量同①。同步化療方案：紫杉醇135～150 mg/m2,第1天，順鉑或奈達(dá)鉑50～75 mg/m2,第2天，28 d 1個(gè)周期，放療期間完成2個(gè)周期；同步放化療結(jié)束后鞏固化療2個(gè)周期?；蛘唔樸K75 mg/m2，第1天，氟尿嘧啶750～1 000 mg/m2，第1～4天，28 d 1個(gè)周期，放療期間完成2個(gè)周期；同步放化療結(jié)束后鞏固化療2個(gè)周期。③124例患者接受術(shù)后單純化療。化療方案同②，術(shù)后化療4個(gè)周期。

1.3隨訪截止到2017年9月30日，隨訪1～47個(gè)月。隨訪方式包括電話、復(fù)查、信件、走訪等。失訪患者以最后一次隨訪時(shí)間為準(zhǔn)。在隨訪期內(nèi)死于食管癌相關(guān)疾病為終點(diǎn)事件。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用Excel錄入數(shù)據(jù)建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 23.0完成數(shù)據(jù)分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線并行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)；對(duì)TNM分期及臨床分期進(jìn)行Spearman相關(guān)分析；采用Cox回歸模型篩選術(shù)后預(yù)后影響因素，采用逐步法建模，其中在模型中增加變量與時(shí)間的交互作用項(xiàng)，應(yīng)用交互作用法驗(yàn)證等比例風(fēng)險(xiǎn)假定(即Ph假定)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1生存情況全部患者術(shù)后1、2、3 a生存率分別為87.9%、72.2%、68.2%。

2.2不同臨床病理特征胸段食管癌患者根治切除術(shù)后Kaplan-Meier生存曲線的比較見表1。結(jié)果顯示T分期、N分期、臨床分期、腫瘤長(zhǎng)徑和術(shù)后治療方式影響胸段食管癌患者根治切除術(shù)后的預(yù)后。

表1 不同臨床病理特征患者生存曲線的比較

續(xù)表1

2.3TNM分期與臨床分期的相關(guān)性分析Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，臨床分期與T分期、N分期均有較強(qiáng)相關(guān)性(rS分別為0.633、0.656，P均<0.001)，而T分期與N分期相關(guān)性較弱(rS為0.134，P=0.008)。

2.4Cox回歸分析結(jié)果將除臨床分期外的變量納入Cox回歸模型，變量賦值見表2；在模型中加入N分期、術(shù)后治療方式、腫瘤長(zhǎng)徑與時(shí)間的交互項(xiàng)。結(jié)果(表3)顯示，N分期、術(shù)后治療方式、腫瘤長(zhǎng)徑與時(shí)間均不存在交互作用(P>0.05)；在考慮了交互作用后，僅N分期為胸段食管癌根治切除術(shù)后預(yù)后的影響因素。

表2 變量賦值表

表3 Cox回歸分析結(jié)果

3 討論

近年來，食管癌根治切除術(shù)不斷得到改進(jìn)和廣泛應(yīng)用，食管癌患者生命質(zhì)量得到一定程度改善，但預(yù)后效果仍不理想。本組患者術(shù)后1、2、3 a生存率分別為87.9%、72.2%、68.2%，與既往報(bào)道[7, 9-11]基本一致。本研究結(jié)合我國(guó)食管癌發(fā)病特點(diǎn)，選擇胸段食管鱗癌患者作為研究對(duì)象，分析其根治切除術(shù)后預(yù)后的影響因素。

本研究單因素分析結(jié)果顯示，T分期、N分期、臨床分期、腫瘤長(zhǎng)徑和術(shù)后治療方式影響胸段食管癌患者根治切除術(shù)后的預(yù)后?？紤]到TNM分期與臨床分期的相關(guān)性，未將臨床分期納入Cox回歸模型；同時(shí)在模型中加入N分期、術(shù)后治療方式、腫瘤長(zhǎng)徑與時(shí)間的交互項(xiàng)。通過這些措施有效控制了混雜因素對(duì)結(jié)果的影響后，N分期被篩選為胸段食管鱗癌根治切除術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 N分期表示區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量，隨著分期增加，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量也增加。本研究結(jié)果顯示，N1、N2、N3期患者術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)分別是N0期患者的2.528、4.122、8.387倍。提示應(yīng)加強(qiáng)對(duì)于TMN分期的重視，以此為依據(jù)為患者制定有效的治療方案。

肖澤芬等[12]研究表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)是影響食管癌生存率的因素之一，當(dāng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)大于3枚時(shí)，血行轉(zhuǎn)移率高，是全身化療的指征，而術(shù)后放療降低了放療部位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，明顯提高了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)大于3枚患者的生存率。另外多項(xiàng)研究[13-14]也表明食管癌根治術(shù)后預(yù)防性放化療可明顯降低局部復(fù)發(fā)并使Ⅲ期及術(shù)后病理淋巴結(jié)陽性的患者生存獲益。本研究單因素分析結(jié)果顯示術(shù)后治療方式對(duì)患者預(yù)后影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而多因素分析結(jié)果未得出相同結(jié)論。以后將通過進(jìn)一步的分層分析來發(fā)現(xiàn)術(shù)后輔助治療的獲益人群。既往研究[7, 9,15-17]認(rèn)為，飲酒史、G分級(jí)、腫瘤長(zhǎng)徑是影響食管癌根治切除術(shù)后預(yù)后的重要因素，而術(shù)中腫瘤部位對(duì)預(yù)后的影響結(jié)論并不完全一致。本研究結(jié)果并未提示這幾個(gè)因素是胸段食管鱗癌患者根治切除術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立影響因素，可能與本組隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

綜上所述，N分期是胸段食管鱗癌患者根治切除術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。加強(qiáng)早期診斷、科學(xué)使用TMN分期標(biāo)準(zhǔn)，配合適宜的術(shù)后放化療治療方案，對(duì)于改善胸段食管癌根治術(shù)后患者的預(yù)后具有重要意義。