TIPS對肝硬化門靜脈高壓患者血小板的影響及其預(yù)后因素分析

梁珊珊，劉 英，羅開宏，張 玫，王 輝，羅薛峰，黃亨建△

(四川大學(xué)華西醫(yī)院：1.實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)科；2.消化內(nèi)科，四川成都 610041)

肝硬化是常見的慢性彌漫性肝臟疾病，具有起病慢、癥狀隱匿的臨床特點(diǎn)，臨床上以肝臟功能損害、門脈壓增高及多系統(tǒng)受累為主[1]?；颊甙l(fā)生肝硬化時(shí)，體內(nèi)血小板的生理、結(jié)構(gòu)等會產(chǎn)生相對應(yīng)的變化，從而使血小板參數(shù)出現(xiàn)異常、凝血功能發(fā)生障礙[2]。肝硬化患者血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前已經(jīng)提出了幾種機(jī)制，包括脾功能亢進(jìn)、血小板抗體、慢性彌散性血管內(nèi)凝血病、酒精毒性、葉酸缺乏癥等。由于脾臟腫大，血小板破壞增加被認(rèn)為是肝硬化患者血小板減少的最重要的原因?；谠摾碚?，降低脾靜脈壓的治療措施可能會使血小板減少有所改善。然而，手術(shù)分流與血小板計(jì)數(shù)相關(guān)性研究結(jié)果卻不一致。本文探討頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)對肝硬化門靜脈高壓患者血小板的影響，以及這種影響是否與術(shù)前血小板減少的嚴(yán)重程度、年齡、性別和肝病的病因等其他因素有關(guān)進(jìn)行分析研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年12月至2018年8月四川大學(xué)華西醫(yī)院進(jìn)行了TIPS手術(shù)的肝硬化患者297例作為研究對象，其中男206例，女91例。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)TIPS手術(shù)后3個(gè)月內(nèi)死亡或原位肝移植；(2)存在TIPS狹窄或閉塞的證據(jù)，需要在手術(shù)后3個(gè)月內(nèi)修復(fù)或放置新的分流器；(3)TIPS術(shù)后3個(gè)月內(nèi)輸血；(4)TIPS術(shù)前進(jìn)行脾切除術(shù)；(5)缺乏所需的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果。本研究經(jīng)四川大學(xué)華西醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過[2015 年審(228 號)]。

1.2 血小板減少癥的定義 肝病相關(guān)性血小板減少癥定義為血小板計(jì)數(shù)為100×109/L或更低；中度血小板減少癥定義為血小板計(jì)數(shù)為小于100×109/L或更低；嚴(yán)重血小板減少癥定義為血小板計(jì)數(shù)為50×109/L或更低。TIPS明顯改善肝硬化患者的血小板，定義為TIPS術(shù)后血小板計(jì)數(shù)與術(shù)前相比較，增加至少20%[3]。

1.3 方法 經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員使用統(tǒng)一方法查詢年齡、性別、肝病病因及TIPS并發(fā)癥等。分別記錄TIPS術(shù)前1 d和術(shù)后第3天的血小板計(jì)數(shù)。將所納入人群按TIPS術(shù)前的血小板計(jì)數(shù)分組，血小板計(jì)數(shù)<100×109/L的人群為231例，其中血小板計(jì)數(shù)≤50×109/L為A組(n=107),50×109/L<血小板計(jì)數(shù)≤100×109/L為B組(n=124)；所有納入人群297例視為全部組。

2 結(jié) 果

2.1 人群基本資料 本次研究最終納入297例患者作為研究對象，平均年齡為(50.72±11.62)歲。該人群中肝病最常見的兩種病因是乙肝和酒精性肝硬化，分別占61.95%(184/297)和20.88%(62/297)；其次是原發(fā)性膽汁性肝硬化占7.74%(23/297)。 此外還有丙型肝炎、自身免疫性肝病、血吸蟲引起的肝病、布加綜合征等。 297例患者進(jìn)行TIPS手術(shù)后出現(xiàn)的并發(fā)癥中，29例(9.76%)復(fù)發(fā)性靜脈曲張出血，15例(5.05%)難治性腹腔積液，3例(1.01%)肝性胸腔積液，3例(1.01%)肝腎綜合征。

2.2 TIPS手術(shù)前后患者的血小板計(jì)數(shù)比較 所有納入的297例患者(全部組)TIPS手術(shù)前后的血小板計(jì)數(shù)分別為(83.46±72.52)×109/L和(88.66±65.09)×109/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)；血小板計(jì)數(shù)從術(shù)前到術(shù)后的平均增長百分比為6.23%，其中有107例(36.00%)血小板計(jì)數(shù)顯著增加。 A組患者TIPS術(shù)前血小板計(jì)數(shù)為(36.10±9.15)×109/L，術(shù)后血小板計(jì)數(shù)為(47.65±18.52)×109/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血小板計(jì)數(shù)從術(shù)前到術(shù)后的平均增長百分比為32.00%。 B組TIPS手術(shù)前后的血小板計(jì)數(shù)分別為(72.09±13.55)×109/L和(82.10±38.38)×109/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；血小板計(jì)數(shù)的平均增長百分比為15.00%。見圖1、2。

注：*P<0.05，與該組TIPS術(shù)前比較

圖1 各組內(nèi)TIPS手術(shù)前后血小板計(jì)數(shù)比較

2.3 影響 TIPS手術(shù)后患者血小板反應(yīng)性的因素的Logistic回歸分析 Logistics回歸分析用于分析血小板計(jì)數(shù)和TIPS手術(shù)之間的關(guān)系。納入了性別、年齡、術(shù)前血小板計(jì)數(shù)、肝硬化的病因(乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、酒精、原發(fā)性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、血吸蟲引起肝病、布加綜合征)等因素，發(fā)現(xiàn)術(shù)前血小板計(jì)數(shù)與TIPS手術(shù)對血小板計(jì)數(shù)的影響呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。 TIPS術(shù)前血小板計(jì)數(shù)較低的患者的血小板在TIPS術(shù)后有明顯的增加。使用逐步回歸來選擇多變量模型的附加變量，沒有發(fā)現(xiàn)其他變量是TIPS手術(shù)對血小板計(jì)數(shù)影響的重要因子。

圖2 各組TIPS手術(shù)前后血小板平均增長百分比

3 討 論

對于靜脈曲張出血和難治性腹腔積液患者，TIPS是一種相對較好的微創(chuàng)治療方案。TIPS對與肝硬化相關(guān)的血小板減少癥的影響尚未得到充分研究。關(guān)于TIPS對血小板計(jì)數(shù)影響的研究結(jié)果存在爭議。

TIPS常用于治療肝硬化患者門靜脈高壓并發(fā)癥且不需要全身麻醉[4-5]。肝硬化患者血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制存在爭議，可能是多因素作用的結(jié)果，包括脾功能亢進(jìn)等。TIPS對血小板減少性肝硬化患者血小板計(jì)數(shù)的影響存在爭議，一些研究中患者TIPS術(shù)后血小板計(jì)數(shù)增加[6]， MASSOUD等[7]研究中，共納入74例患者，其中34例患者(46%)血小板計(jì)數(shù)顯著增加，平均增加22%(P<0.05)。 40例(62%)中度血小板減少癥患者中有25例患者血小板計(jì)數(shù)顯著增加，平均增加36%(P<0.05)。TIPS手術(shù)對于嚴(yán)重血小板減少癥患者的血小板計(jì)數(shù)影響大，11例患者中有8例(73%)血小板計(jì)數(shù)顯著增加(P<0.05)。22例患者血小板計(jì)數(shù)較低的患者，在TIPS術(shù)后增加血小板計(jì)數(shù)最多。

本研究結(jié)果與MASSOUD等[7]的研究結(jié)果相似。血小板生成素是一種主要在肝臟中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，在血小板生成的調(diào)節(jié)中起重要作用[8]，而肝硬化患者血小板生成素產(chǎn)生減少，TIPS術(shù)后血小板生成素水平會升高。然而其他研究中未能證明這種關(guān)系[8-9]，表明肝硬化患者血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制是多因素的，僅通過門靜脈高壓癥和脾功能亢進(jìn)無法證實(shí)[6]。 也可能是TIPS不能釋放繼發(fā)于門靜脈高壓癥和脾功能亢進(jìn)的脾臟中的隔離的血小板[8]。

關(guān)于TIPS對血小板計(jì)數(shù)影響的研究表明，至少一些患者將從該手術(shù)中受益，即血小板計(jì)數(shù)顯著增加。預(yù)測影響TIPS手術(shù)對于患者血小板計(jì)數(shù)變化的因素是主要問題，在本研究中，使用回歸模型評估變量對TIPS術(shù)后血小板變化的影響，包括年齡、性別、肝病病因及TIPS術(shù)前血小板計(jì)數(shù)。 研究者發(fā)現(xiàn)只有一個(gè)變量能用于預(yù)測血小板計(jì)數(shù)的增加，即TIPS術(shù)前血小板計(jì)數(shù)，它與TIPS術(shù)后血小板計(jì)數(shù)的平均增長百分比成反比，即術(shù)前血小板計(jì)數(shù)最低的患者在術(shù)后血小板計(jì)數(shù)的平均增長百分比最高。

一些研究表明，門靜脈高壓癥以外的因素與肝硬化所致的血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。多項(xiàng)研究表明，肝移植后血小板計(jì)數(shù)顯著改善，肝移植的效果是受多因素影響的，移植后血小板生成素的快速增加起主要作用[10-12]。事實(shí)上，由于TIPS誘導(dǎo)的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞功能喪失，它們可能會進(jìn)一步減少，這可能解釋了一些患者在手術(shù)后血小板計(jì)數(shù)減少。易位毒素或其他腸源性物質(zhì)、抗血小板抗體、亞臨床彌散性血管內(nèi)凝血病等因素也可能在肝硬化相關(guān)的血小板減少癥的發(fā)病機(jī)制中起作用[9,13-14]。

4 結(jié) 論

本研究結(jié)果表明，TIPS可能會改善與肝硬化相關(guān)的血小板減少癥。 患有嚴(yán)重血小板減少癥的患者更有可能從中受益，為確定TIPS在慢性肝病相關(guān)的血小板減少癥中的潛在作用，需要開展更多研究。