血清Cys C水平與慢性心力衰竭患者心室重塑的相關(guān)性研究

王 一，賈鵬霞，馬雅靜

(1.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院，新疆石河子 832000；2.石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，新疆石河子 832000)

慢性心力衰竭(CHF)是指由于各種原因造成心臟結(jié)構(gòu)或功能異常從而引起心臟排血量的降低且最終導(dǎo)致周圍臟器組織低灌注的心內(nèi)科常見的一種臨床綜合征,CHF是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要的死因[1-4]。臨床表現(xiàn)為不同程度的呼吸困難、乏力、限制運(yùn)動(dòng)耐受性和體液潴留的損害，導(dǎo)致肺和周圍組織水腫，這兩種異常均可影響患者的器官功能和生活質(zhì)量的下降。心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)機(jī)制是心室重塑，即心肌細(xì)胞、非心肌細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)在基因表達(dá)的基礎(chǔ)上使心臟的結(jié)構(gòu)、代謝、功能都經(jīng)歷一個(gè)改造的過程。胱抑素C(Cys C)是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的其中一員，主要是反映腎功能變化敏感的內(nèi)源性指標(biāo)，而近期的研究發(fā)現(xiàn)，Cys C 的應(yīng)用不僅表現(xiàn)在腎臟疾病方面，在糖尿病、肝硬化、腫瘤、心臟等其他疾病領(lǐng)域，也具有一定的應(yīng)用價(jià)值[5]。本研究主要觀察CHF患者Cys C水平的變化和心臟彩超相關(guān)指標(biāo)，探討Cys C與心室重塑的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月至2018年1月石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科收治CHF患者150例(CHF組)，其中男97例，女53例，平均年齡為(67.70±10.19)歲。門診非CHF體檢者50例作為對(duì)照組，其中男23例，女27例，平均年齡為(67.16±10.01)歲，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(24.02±2.96)kg/m2。CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)布的急慢性心力衰竭診斷與治療指南[6]。另外根據(jù)美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(NYHA)進(jìn)行心功能分級(jí)，其中心功能Ⅱ級(jí)50例，男33例，女17例，平均年齡為(66.14±10.52)歲，BMI為(25.44±3.83)kg/m2；心功能Ⅲ級(jí)50例,男33例，女17例，平均年齡為(69.86±9.80)歲，BMI為(24.73±3.44)kg/m2；心功能Ⅳ級(jí)50例，男31例，女19例，平均年齡為(67.10±10.04)歲，BMI為(24.63±4.41)kg/m2。排除惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全者、嚴(yán)重腦血管疾病、嚴(yán)重感染患者、心肌病、肢體不全及肌肉萎縮、使用多巴酚丁胺或羥苯磺酸鈣等影響Cys C測(cè)定者。兩組性別、年齡、BMI等臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、Cys C檢測(cè) 次日晨起采集受試者靜脈血3 mL置于內(nèi)含惰性分離膠的金黃色生化管中，4 000 r/min離心5 min，置于-70 ℃冰箱保存，待標(biāo)本收集完成后，采用貝克曼庫(kù)爾特AU5821，SDYFY-JYK-SH-0.01全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定BUN、 Cr、 Cys C所用試劑為原裝配套，儀器的操作嚴(yán)格按照操作規(guī)程。

1.2.2 超聲心動(dòng)圖檢測(cè) 采用美國(guó)GE公司生產(chǎn)的VIVID E9多普勒超色超聲診斷儀測(cè)定左室舒張末內(nèi)徑(LVEDd)、左室后壁厚度(PWT)、室間隔厚度(IVST)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，根據(jù)美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)(ASE)的建議，所有測(cè)量均重復(fù)3次，由經(jīng)驗(yàn)豐富的主任或副主任醫(yī)師操作。

1.2.3 左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)計(jì)算公式 根據(jù)DEREUX等[7]建議公式計(jì)算：(1)左心室質(zhì)量(LVM,g)=1.04×[(LVEDd+LVPWT+IVST)3-LVEDd3]-14；(2)體表面積(BSA，m2)=[0.006×身高(cm)+0.012 8×體質(zhì)量(kg)]-0.152 9；(3)LVMI(g/m2)=LVM/BSA。

2 結(jié) 果

2.1 各組血清Cr、BUN、Cys C水平比較 CHF組患者血清Cr、BUN、Cys C水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；隨著患者心功能級(jí)別的遞增，血清Cr、BUN、Cys C水平呈上升趨勢(shì)，但心功能Ⅱ級(jí)、心功能Ⅲ級(jí)、心功能Ⅳ級(jí)的CHF患者Cr、BUN水平分別與對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；心功能Ⅱ級(jí)、心功能Ⅲ級(jí)、心功能Ⅳ級(jí)患者Cys C水平與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；CHF組內(nèi)不同心功能分級(jí)患者的Cys C比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

2.2 各組血清Cys C、LVEDd、LVMI和LVEF水平比較 CHF組血清Cys C、LVEDd、LVMI水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)； 隨著患者心功能級(jí)別的遞增，血清Cys C、LVEDd、LVMI水平隨之呈上升趨勢(shì)。而CHF組LVEF水平均低于對(duì)照組，差異由統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),隨著患者心功能級(jí)別的遞增，LVEF隨之呈下降趨勢(shì)。CHF組內(nèi)不同心功能分級(jí)患者的Cys C、LVEDd、LVMI和LVEF水平比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表1 各組血清Cr、BUN、Cys C水平比較

注：與對(duì)照組比較，#P<0.05；與心功能Ⅱ級(jí)比較，△P<0.05；與心功能Ⅲ級(jí)比較，☆P<0.05

圖1 Cys C與LVEDd的散點(diǎn)圖

2.3 全部研究對(duì)象血清Cys C與LVEDd、LVMI和LVEF相關(guān)性分析 血清Cys C與LVEDd、LVMI呈相關(guān)(r分別為0.539、0.565，P<0.05)；血清血清Cys C與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.541，P<0.05)，見圖1～3。

圖2 Cys C與LVMI的散點(diǎn)圖

圖3 Cys C與LVEF的散點(diǎn)圖

表2 各組血清Cys C、LVEDd、LVMI和LVEF水平比較

注：與對(duì)照組比較，#P<0.05；與心功能Ⅱ級(jí)比較，△P<0.05；與心功能Ⅲ級(jí)比較，★P<0.05

3 討 論

心力衰竭是由于心肌梗死、炎癥、心肌病、血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過重等原因引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變，最終導(dǎo)致心室收縮或舒張功能低下。目前研究明確，心室重塑是導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生機(jī)制[8]。心室重塑是由于交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、免疫因子、基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)、內(nèi)皮源性激素及遺傳因素等一系列復(fù)雜的機(jī)制單獨(dú)或共同作用造成心臟大小、表型、結(jié)構(gòu)、功能的變化，這些變化初始目的都是保持有效的心功能，保證人體血液需求，但持續(xù)失代償、惡化最終導(dǎo)致CHF，因此心室重塑是造成心功能不全及CHF的重要原因[9]。

Cys C表達(dá)于所有有核細(xì)胞，其產(chǎn)生與釋放入血的速率恒定，不受性別、年齡、炎癥等因素所影響，在血液中由腎小球?yàn)V過，經(jīng)腎小管完全重吸收被降解，不返回入血[10]，在反映腎小球?yàn)V過率中展現(xiàn)諸多優(yōu)勢(shì)，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，其在糖尿病、腹主動(dòng)脈瘤、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、CHF、高血壓、腦梗死、腫瘤等方面也展現(xiàn)出很好的臨床應(yīng)用前景[11]。SARNAK等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在心臟組織中血清Cys C基因也表達(dá)調(diào)控，與壓力負(fù)荷性心肌肥厚存在某種關(guān)聯(lián)性，在壓力負(fù)荷性心肌肥厚性心室重塑中發(fā)現(xiàn)，在心室代償性肥厚階段，Cys C表達(dá)增加，而在心室肥厚失代償肥厚階段，Cys C表達(dá)水平卻將至正常。一方面，半胱氨酸蛋白酶可特異地降解心肌細(xì)胞外基質(zhì)，而Cys C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族中的一員，最主要功能是抑制半胱氨酸蛋白酶的活性，參與細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解的調(diào)控，促進(jìn)膠原纖維的降解和抑制彈力纖維的破壞，保護(hù)細(xì)胞不受內(nèi)源性和(或)外源性蛋白酶水解，與心室重塑密切相關(guān)[13-15]，另一方面，當(dāng)患者出現(xiàn)心力衰竭時(shí)，心臟泵血功能減弱，有效循環(huán)血量降低，使腎臟灌注不足，通過激活SNS和RAAS進(jìn)行代償，進(jìn)一步加重了腎臟負(fù)擔(dān)，造成腎功能損傷，血液中的Cys C水平增高，打破了半胱氨酸蛋白酶和半胱氨酸蛋白酶抑制劑之間的平衡，增高的半胱氨酸蛋白酶抑制劑降低半胱氨酸蛋白酶的活性，從而機(jī)體的膠原蛋白降解減少且生成增多，新生的膠原蛋白堆積在心肌細(xì)胞周圍，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)[16]。有研究結(jié)果顯示，Cys C水平隨著心功能程度的加重而顯著增加，且Cys C與CHF心室重塑呈正相關(guān)(r=0.658，P<0.05)，與心功能呈負(fù)相關(guān)(r=-0.718，P<0.05)[17-18]。本研究 CHF組Cr、BUN、Cys C水平均比對(duì)照組明顯升高，但隨著NHYA心功能程度增加，CHF組不同心功能級(jí)別間Cys C水平比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明CHF與腎功能損傷存在某種聯(lián)系，但只有Cys C在CHF心功能不全嚴(yán)重程度有預(yù)示作用,本結(jié)果與一項(xiàng)研究結(jié)果相似，此報(bào)告提示Cys C較Cr、BUN對(duì)CHF有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，可作為CHF不良事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。也有研究提出相似結(jié)論，高水平Cys C組患者心血管事件發(fā)生率、住院病死率、3個(gè)月再入院率、3個(gè)月內(nèi)全因病死率均明顯高于健康人群[20]，腎功能作為每年常規(guī)體檢項(xiàng)目，對(duì)于高Cys C水平的體檢人群可提示其早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。在對(duì)Cys C與心室重塑相關(guān)指標(biāo)(LVEDd、LVMI和LVEF)研究發(fā)現(xiàn)，CHF組Cys C、LVEDd和LVMI等指標(biāo)均高于對(duì)照組，LVEF低于對(duì)照組，并隨NHYA心功能分級(jí)的遞增，Cys C、LVEDd和LVMI隨之遞增，LVEF隨之降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在分析Cys C與心臟多普勒超聲結(jié)果分析直線相關(guān)結(jié)果顯示Cys C與LVEDd、LVMI、LVEF存在直線相關(guān)，其中Cys C與LVEDd和LVMI呈正相關(guān)(r=0.565，P<0.05)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r=-0.541，P<0.05),說明Cys C與心室重塑相關(guān)，可以作為心室重塑的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。近年來,臨床上實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)中主要通過B型利鈉肽(BNP)及B型利鈉肽原N端肽(NT-proBNP)作為診斷心力衰竭的指標(biāo),但 BNP、NT-proBNP是容量依賴性激素,除心力衰竭外,出現(xiàn)血容量增加、水鈉潴留等臨床癥狀,均可導(dǎo)致其濃度升高,如庫(kù)欣綜合征、原發(fā)性醛固酮增多癥等，據(jù)調(diào)查報(bào)告顯示，CHF患病年齡多在中老年期，其中55歲以上心臟超聲提示左心室功能不全者只占0.2%～0.8%，其中50%無癥狀，大多數(shù)患者只有出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)時(shí)才到醫(yī)院就診，往往心功能已達(dá)中重度期，其生存率及生活質(zhì)量大幅度下降，吳曉東等[21]研究指出，在早期心功能不全時(shí)，Cys C比LVEF、LVEDd、LVMI等指標(biāo)在CHF中變化更敏感， 同時(shí)李雷花等[22]通過Cys C和NT-proBNP單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)CHF發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測(cè)其靈敏度、特異度、AUC均高于單獨(dú)檢測(cè)結(jié)果，提示聯(lián)合檢測(cè)可提高CHF診斷價(jià)值，對(duì)于早期臨床癥狀輕微，不被重視的患者，聯(lián)合檢測(cè)可早期明確診斷、干預(yù)治療，延緩心室重塑的發(fā)展進(jìn)程，提高患者各方面的生活質(zhì)量。

4 結(jié) 論

CHF是各類心血管疾病的終末階段，其預(yù)后差、病死率高，治療的關(guān)鍵是早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)。Cys C可以用于評(píng)估心力衰竭患者的心功能危險(xiǎn)程度，Cys C與CHF心室重塑相關(guān)，參與了心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。