長期小劑量阿托伐他汀聯(lián)合非諾貝特對頸動脈粥樣硬化的影響*

呂穎， 張軍波， 劉仲偉， 韓穩(wěn)琦， 程曼麗， 趙朝

(1.西安交通大學第三附屬醫(yī)院， 陜西省人民醫(yī)院 心內科， 陜西 西安 710068； 2.西安交通大學第一附屬醫(yī)院 周圍血管科， 陜西 西安 710061； 3.西安市第一醫(yī)院 心內3科， 陜西 西安 710002)

在血脂的成分中，低密度脂蛋白(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)是公認的動脈粥樣硬化及冠心病死亡的獨立危險因子。研究證實，LDL-C每下降1 mmol/L，首次冠脈事件的就減少23%[1]，但單純降低LDL-C仍有致動脈粥樣硬化的殘留風險存在，因此，其他脂質成分如甘油三酯(triacylglycerol，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)等也值得重視。頸動脈內中膜厚度(intima-media thickness，IMT)是早期反映血脂代謝紊亂和動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的敏感指標，可以用來預測冠心病，也可以用于評價各種干預的效果[2]。本課題組前期的研究結果已經證實阿托伐他汀聯(lián)合非諾貝特治療脂代謝異?；颊甙踩行3],本研究旨在進一步觀察長期小劑量阿托伐他汀聯(lián)合非諾貝特治療對于糖脂代謝異常患者血脂與頸動脈IMT以及動脈粥樣硬化斑塊的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2011年3月～2014年2月門診和住院的冠心病、冠心病等危癥以及代謝綜合征患者共82例，其中男42例、女40例，28～79歲，冠心病合并血脂異常61例、糖尿病24例、周圍動脈硬化47例、腔隙性腦梗塞9例、糖耐量異常22例、代謝綜合征53例。所有入選患者均符合入排標準并知情同意。納入標準：(1)20～80歲；(2)各種類型冠心病患者；(3)冠心病等危癥，指非冠心病患者、但其風險與已經確診冠心病的患者等同，包括有臨床表現(xiàn)的非心臟血管的動脈硬化及2型糖尿病等患者；(4)代謝綜合征，符合中國糖尿病學會2004年的定義作為標準[4]。排除標準：嚴重肝腎功能不全、甲狀腺機能低下等內分泌疾病、結締組織病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤中晚期患者，極低體質量、重度營養(yǎng)不良患者。

1.2 分組

入選患者隨機分為阿托伐他汀組(對照組)及阿托伐他汀聯(lián)合非諾貝特組(聯(lián)合用藥組)，每組41例，兩組基線特征及合并癥比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對照組患者每晚口服10 mg阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司)，聯(lián)合用藥組在對照組基礎上加用200 mg非諾貝特(利博尼亞公司)、每日1次、午飯后口服，兩組均用藥12個月。對照組3例失訪，聯(lián)合用藥組2例失訪，其余患者均隨訪至12月。

1.3 觀察指標及測定方法

比較兩組患者治療前后IMT值，使用彩超儀(美國產ATL—HDl5000型彩色多普勒超聲診斷儀)測量，測定頸總動脈起始部1 cm處(無斑塊部位)質量好的圖像，取左、右兩側頸總動脈IMT檢測的平均值。比較兩組患者治療前后頸動脈斑塊數(shù)量及斑塊穩(wěn)定性，斑塊的診斷標準為突出于內膜表面或IMT>1.3 mm[1-2]，穩(wěn)定斑塊又稱硬斑、超聲下表現(xiàn)為血管內部局限性增厚或斑塊呈強回聲、后方可以伴聲影；不穩(wěn)定斑塊又稱軟斑或混合斑、斑塊超聲下呈略低回聲、結構疏松、軟斑內部及周邊有強回聲光斑附著。所測IMT值與TC、TG、HDL-C、LDL-C及脂蛋白a(apolipoprotein a，apo-A)進行相關性分析。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 IMT

治療后對照組頸動脈IMT無明顯改變，而聯(lián)合用藥組頸動脈IMT顯著小于治療前(P<0.05)；治療后聯(lián)合用藥組頸動脈IMT小于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后頸動脈IMTTab.1 The effect of the treatment on IMT values

(1)與對照組比較，P<0.05；(2)與治療前比較，P<0.05

2.2 斑塊數(shù)量及穩(wěn)定性

兩組患者治療后頸動脈斑塊數(shù)量及不穩(wěn)定斑塊數(shù)量均減少，而聯(lián)合用藥組效果更明顯(P<0.05)。見表2及圖1。

2.3 IMT值與血脂指標的相關性

將所有患者的頸動脈IMT值與血脂各個指標進行相關性分析，結果提示，頸動脈IMT與血TC呈正相關(r=0.550,P<0.05)，與血TG呈正相關(r=0.364,P<0.05)，與血LDL-C呈正相關(r=0.426,P<0.05)，與血apo-A呈正相關(r=0.314,P<0.05)，與血HDL-C呈負相關(r=-0.336,P<0.05)。見圖2。

表2 兩組患者治療前后頸動脈斑塊數(shù)量及穩(wěn)定性Tab.2 The effect of the treatment on carotid plaque number and plaque stability

(1)與對照組比較，P<0.05；(2)與治療前比較，P<0.05

注：A為治療前頸動脈斑塊，可見斑塊形態(tài)不規(guī)則，表面不光滑，斑塊內多為低回聲及無回聲區(qū)域，提示斑塊不穩(wěn)定； B為治療后頸動脈斑塊，可見斑塊較前減小，形態(tài)規(guī)則，表面光滑，斑塊內等回聲，提示為穩(wěn)定斑塊圖1 阿托伐他汀聯(lián)合非諾貝特聯(lián)合調脂治療12月時頸動脈斑塊的改變情況Fig.1 The effects of the treatment on carotid plaques

圖2 動脈粥樣硬化患者頸動脈IMT值與血脂指標的相關性Fig.2 Correlation between carotid IMT values and serum lipids in patients with atherosclerosis

3 討論

多項大型臨床試驗證實LDL-C是冠心病的獨立預測因素，降低LDL-C可使冠心病危險顯著下降,兩者之間呈對數(shù)線性關系。NCEP ATPⅢ指南將降低LDL-C視為降脂的首要目標，且對于冠心病及其等危癥患者，只要其血漿TC>3.5 mmol/L，就應進行降膽固醇治療。除了LDL-C外，對其他血脂成分的研究提示TG也是動脈粥樣硬化及冠心病死亡的危險因子[5]。雖然對高TG血癥的流行病學及臨床意義等還有待于進一步研究，但對于高TG血癥也應積極處理的意見基本一致。低HDL-C也是導致動脈粥樣硬化的元兇，糖尿病、代謝綜合征和肥胖患者尤其如此。上世紀90 年代后期的研究結果顯示，HDL-C每升高10 mg/L，冠心病危險降低2%～3%[6]。近年來同樣有證據顯示apo-A升高呈明顯遺傳傾向，高脂血癥者apo-A增高明顯，高水平apo-A與冠脈病變嚴重程度相關[7]。和上述結果相似，在本研究中，代表動脈硬化的IMT與血清中TC、TG、LDL-C及apo-A正相關，與HDL-C負相關。

他汀類藥物作為防治動脈粥樣硬化的首選藥物，具有降低LDL-C及膽固醇、同時輕度升高HDL的作用，此外還有調脂外的有益作用，包括抗炎、改善內皮功能、減少血小板聚集、抑制高血糖對血管的損害等[8,9]。通過以上機制，他汀類藥物能顯著減少動脈粥樣硬化性心血管疾病事件。貝特類藥物(纖維酸衍生物)主要通過激活核膜上的過氧化物酶增殖體活化受體 α(peroxisome proliferator activated receptor-alpha,PPAR-α)，達到降低TG、升高HDL-C的作用，同時促進LDL-C的清除，還可以抑制血管緊張素Ⅱ介導的血管平滑肌炎性增生從而抑制動脈硬化進展[10]。一些糖尿病和代謝綜合征患者存在多個的致動硬化脂蛋白異常，表現(xiàn)為高TG、高LDL-C和低HDL-C，即“致動脈硬化性脂質三聯(lián)征”[11]。貝特類藥物可以通過降低TG并升高HDL-C，來延緩上述患者動脈粥樣硬化的進程[12]。

動脈粥樣常表現(xiàn)為多血管床病變，頸動脈粥樣硬化與冠狀動脈粥樣硬化有著顯著的相關性：IMT每增加0.1 mm，心肌梗死危險增加10%～15%[13]。研究發(fā)現(xiàn)調脂治療可以減少斑塊內平滑肌細胞的增生并消除斑塊內的脂質，尤其對不穩(wěn)定斑塊具有顯著的作用[14]。本研究采用他汀類聯(lián)合貝特類藥物治療后，動脈粥樣硬化患者IMT明顯減小、斑塊數(shù)量減少，斑塊穩(wěn)定性增強，效果優(yōu)于單用他汀類藥物治療。他汀類和貝特類藥物聯(lián)合應用的卓越降脂療效可能與兩藥在作用機制上的相互協(xié)同有關[15]。貝特類藥物為PPARα的配體藥物，而他汀類藥物可以抑制Rho信號通路，從而激活PPARα，上調ApoA-I表達[16]；兩類藥物的聯(lián)合應用可以進一步提高PPARα活性，起到增強的調脂、抗炎、穩(wěn)定和逆轉斑塊等作用，從而降低頸動脈IMT，促進斑塊的穩(wěn)定和消退。

綜上所述，長期小劑量阿托伐他汀聯(lián)合非諾貝特調脂治療可以全面改善糖脂代謝異常人群(糖尿病人群、冠心病及其等危癥人群、代謝綜合征人群)的血脂異常，同時可以減小頸動脈IMT，有可能減緩甚至逆轉動脈粥樣硬化病變。