化微生物為活工廠
——弗朗西斯·阿諾德的傳奇

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這位諾貝爾化學(xué)獎得主利用自然規(guī)律替代了從零開始的新生化試劑合成過程，成果頗豐。

“工程師的真言，”加州理工學(xué)院化學(xué)工程教授弗朗西斯·阿諾德（Frances Arnold）認(rèn)為，正是“保持簡單而直白（Keep it simple,stupid）?！卑⒅Z德博士2018年成為歷史上第5個獲得諾貝爾化學(xué)獎的女性，她的故事卻不那么簡單直白，反而有時具有洛可可風(fēng)格。

我們來看看她辦公室墻上掛著的那些光彩瞬間。有一張2013年的照片：奧巴馬總統(tǒng)笑容洋溢，慶祝阿諾德博士獲得美國國家科技創(chuàng)新獎?wù)隆?/p>

當(dāng)時一定很開心吧？“當(dāng)然，”阿諾德博士說，“除了送獲獎?wù)叩男“褪吭诎讓m門口停下時突然著了火。車?yán)锒际菬?，車?yán)锏娜藪暝?、叫喊著逃到車外，扶老攜幼——迎接我們的卻是一群特勤局的特工，用槍對著我們這些獲獎?wù)叩哪X袋?！?/p>

“他們一定覺得我們是恐怖分子，”阿諾德博士說，“我們當(dāng)時都覺得他們要開槍了。”

好，讓我們再來看看這一張：阿諾德博士和英國女王的合影，光彩照人。

這又是個有趣的故事！當(dāng)時阿諾德博士和她16歲的兒子喬·蘭格（Joe Lange）從加利福尼亞花了12小時飛到英國，邊境工作人員問她來英國的緣由。阿諾德這位炙手可熱的名人，宣稱她當(dāng)晚要去一個招待會和女王會面。

“真的嗎？”工作人員相當(dāng)懷疑，看了看她有些不修邊幅的樣子，“您是做什么工作的呢？”

“化學(xué)工程師?！?/p>

“那勞駕您告訴我您之后的行程如何安排呢？”

“我之后要去意大利總統(tǒng)府參加一個頒獎儀式?！卑⒅Z德博士回答。

“女士，”工作人員說道，“如果您要去白金漢宮，您得有請柬。我能檢查一下嗎？”

“哦，我沒隨身帶著，”阿諾德博士說，“我把它放手提箱里了。”

“到此為止，”工作人員合上他的分類簿，抓起阿諾德和喬的護照，“請跟我來一趟?！?/p>

母子二人于是在機場滯留了兩個半小時，直到工作人員確認(rèn)了她說的是實話，最終二人差點沒趕上招待會。

“他們準(zhǔn)覺得我是個瘋子，”阿諾德博士說，“顯然有很多60歲的女人說她們要見女王。”

這兩個故事都佐證了阿諾德博士的另一個行事準(zhǔn)則：“不要認(rèn)為你能掌控生活，最好的選擇是去適應(yīng)，去計劃，去靈活面對，去感知環(huán)境并做出反應(yīng)。”

或者干脆不做反應(yīng)，“喬之后對我說：‘媽媽，你下次最好閉上嘴?！?/p>

工程師的夢想

那時的阿諾德博士62歲，已經(jīng)功成名就，她的想法是：與其讓人去進行實驗，不如讓位于一個比任何武裝警衛(wèi)甚至國家元首更強的力量——進化。

讓阿諾德博士名揚天下并獲得諾貝爾獎的，是她開發(fā)的一種稱作定向進化的技術(shù)，能夠合成大量新的酶或其他生物分子，用途甚廣，像制造化學(xué)藥劑的解毒劑，或制造干擾農(nóng)業(yè)害蟲交配的物質(zhì)，又或是在環(huán)保的冷水中去掉衣物上的污漬，也可以讓人們不用有害的金屬催化劑來制造藥物。

照常理來說，合成新的蛋白質(zhì)應(yīng)該是先進行精確計算，然后將部分組裝成整體，但許多蛋白質(zhì)化學(xué)家卻屢戰(zhàn)屢敗。阿諾德將之讓位于進化演算法，讓其進行蛋白質(zhì)的組裝和優(yōu)化。

這種方法確實實現(xiàn)了工程師們的夢想——簡明。

你先拿出一個你感興趣的某種功能的蛋白質(zhì)，譬如在高溫中穩(wěn)定或是能夠神奇地分離掉脂肪。然后用聚合酶鏈反應(yīng)這種常規(guī)試驗技術(shù)，隨機地讓編碼這個蛋白質(zhì)的基因發(fā)生變異。

接著就需要瞧瞧產(chǎn)生的新蛋白是否在一些能力上有小小的提升，譬如活性變得更高了，或是出現(xiàn)了新功能的蛛絲馬跡，又或是一些功能在以前無能為力的條件下可行了。

然后就是要讓升級版的蛋白質(zhì)繼續(xù)變異，并篩選出具有更強功能的蛋白質(zhì)，由此按需要進行重復(fù)操作。這里可以用大腸桿菌進行試驗，或是選擇從冰島一個溫度超過175華氏度（約79.4攝氏度）的溫泉中分離出的外來微生物。

接著還需要用抗生素處理蛋白質(zhì)和其載體微生物，就像人們對病原微生物濫用抗生素，但這里的目的卻是為了讓微生物應(yīng)對生存挑戰(zhàn)，去適應(yīng)并存活下來。

通過定向進化，阿諾德博士的實驗室成功培養(yǎng)出自然界中未曾發(fā)現(xiàn)的具有某種功能的微生物。有些能夠把定義生命的元素碳和硅——沙子、玻璃和計算機芯片的材料，但迄今為止還不是生命的元素——拼接在一起。（除非你是硅基生命Horta，《星際迷航》中那個出名的和Spock進行靈魂交流的石頭狀生物。）

這一切僅需要對細菌的細胞色素c這種蛋白質(zhì)進行幾次變異調(diào)整。

“我們第一次證明了生命體可以用自己的方式把碳和硅用化學(xué)鍵連起來，”阿諾德博士實驗室的博士后詹妮弗·坎（Jennifer Kan）進行了這個實驗，她說，“甚至都不需要重復(fù)很多次就能達到目的?！?/p>

那碳和硼能不能結(jié)合起來呢？又或者一個彎曲度很高的碳環(huán)，可以具有像盤曲起來的彈簧那樣的能量——這些化學(xué)鍵從未或者極少在自然界中被發(fā)現(xiàn)，直到定向進化的出現(xiàn)為之指明了道路。

2018年12月，斯德哥爾摩，阿諾德博士從瑞典國王卡爾十六世·古斯塔夫手中接受諾貝爾獎

“我們在實驗室發(fā)現(xiàn)自然能以我們未曾想到過的方法產(chǎn)生化學(xué)物質(zhì)，”阿諾德博士說，“我們正不斷為生物的化學(xué)世界添磚加瓦?！?/p>

加州理工學(xué)院主持“愛因斯坦全集計劃”（Einstein Papers Project）的阿諾德博士的親密朋友戴安娜·柯默思-布赫瓦爾德（Diana Kormos-Buchwald）說：“弗朗西斯本質(zhì)上來說開創(chuàng)了進化化學(xué)這一領(lǐng)域。傳統(tǒng)上是對化學(xué)物質(zhì)進行分析，然后通過標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)合成方法來嘗試制造化學(xué)物質(zhì)，但她發(fā)明的方法是用自然本身來拓展生物或化學(xué)上重要分子可能的衍生物?！?/p>

阿諾德博士的另一句真言是：自然從不在乎你的計算如何。阿諾德的團隊在分析了進化上的變異后，找到了調(diào)整蛋白質(zhì)功能最為有效的變異位點，而這些變化出現(xiàn)在了各種出乎意料的地方。

“有些變異可能離蛋白質(zhì)的活性位點很遠，或者在蛋白表面，”她說，“大家認(rèn)為無關(guān)緊要的地方恰恰成了關(guān)鍵。我開心地拿著結(jié)果去找生物化學(xué)家：‘你看，你沒能預(yù)測到這個，但我直接找到了。不僅這次，我以后都會這樣找到它們?！@想必惹毛他們了?！?/p>

在探索生化鍵的奧秘時，阿諾德博士的動力不只是單純的好奇心。（說真的，為什么自然沒有利用這個星球上充沛的硅元素來造一個地球版本的Horta？）

作為一個擁有普林斯頓大學(xué)機械和航天工程學(xué)士學(xué)位、加州大學(xué)伯克利分?；瘜W(xué)工程博士學(xué)位的“正統(tǒng)工程師”，阿諾德博士的動力還是要創(chuàng)造有用的東西。

同時，因為她又是個環(huán)境保護人士，她的“有用”也意味著環(huán)保。

相對于傳統(tǒng)上依賴溶劑、塑料和貴金屬的工藝，定向進化能夠創(chuàng)造出特化的酶來進行想要的反應(yīng)，更加清潔，效率也更高。

“我所有的項目都關(guān)注可持續(xù)性和生物修復(fù)，以更干凈的方法行事，”阿諾德博士說，“一些學(xué)生會說他們想做幫助他人的事情。那么我會說，人類已經(jīng)得到了足夠的幫助，為什么不去幫助這個星球呢？”

她創(chuàng)建了一些公司，包括由珍·古道爾（Jane Goodall）熱情支持的Provivi公司，致力于開發(fā)清潔、低廉的大規(guī)模合成昆蟲交配信息素的技術(shù)手段，以此趕走農(nóng)作物害蟲，而非把它們殺死。

4月，阿諾德博士和她過去的3個博士后開始籌辦新的公司Aralez Bio，將用定向進化作為技術(shù)手段為藥品公司設(shè)計定制氨基酸生產(chǎn)技術(shù)。

就現(xiàn)在來看，整個制藥業(yè)都異?！安画h(huán)?！?，新公司的首席科學(xué)官克里斯蒂娜·博維利（Christina Boville）評價道。

“相比產(chǎn)出，他們正制造著百倍的廢料，”她說，“我相信我們能做得好得多，因為我們的技術(shù)確實有效?！?/p>

年輕的企業(yè)家有資本這般樂觀——創(chuàng)業(yè)失敗的概率大概有90%，而阿諾德博士在2005年創(chuàng)辦的3家公司到現(xiàn)在還在經(jīng)營。

不言放棄

阿諾德博士是如此獨特，她展現(xiàn)出他人少有的迷人自信，尤其作為一位女性——或許這是因為她是家里5個孩子中唯一的女兒。

“我比男孩子還像男孩子?！彼f。

她也十分聰明，小學(xué)時就開始提前上高年級的課程了，但并沒有因此趾高氣揚。

“她熱情而體貼，同時做事嚴(yán)謹(jǐn)，不說廢話，”加州理工學(xué)院的化學(xué)工程教授米克黑爾·夏皮羅（Mikhail Shapiro）說，他2005年認(rèn)識了阿諾德教授，當(dāng)時他研究生一年級，向阿諾德教授尋求過幫助，“我以她為楷模?！?/p>

阿諾德博士有軍人的氣質(zhì)，也有些反傳統(tǒng)。她的祖父是一位三星中將。父親是個核物理學(xué)家，同時還在預(yù)備隊中。但她卻表現(xiàn)得相當(dāng)逆反，甚至在14歲就離開家，自己住到匹茨堡，做過服務(wù)生、出租車司機，在爵士樂俱樂部和披薩店打工謀生。

“但凡你能想到的，我都做過?！彼f。當(dāng)父母聽說她想去普林斯頓大學(xué)之后都很驚訝，但開心地為她交了學(xué)費。盡管在政見和哲學(xué)觀念上與父親爭執(zhí)頗多，阿諾德和父親還是保持著親密的關(guān)系，直到他2015年去世。

“我們總是吵架，”她說，“但他是懂我的?！?/p>

她旅居世界各地，獨自一人往返南美和印度尼西亞，摩旅穿越歐洲和土耳其。她會說5種語言，會彈吉他、鋼琴，還會管風(fēng)琴。

11月， 阿 諾德博士會像林-曼努爾·米蘭達和杰夫·貝索斯一樣，在史密森尼國家肖像館參加美國肖像典禮，她很快成為美國的名人。

她的辦公室里堆滿了成箱的獎杯和被邀去世界各地演講的“毫不夸張有上千的邀請函”。

阿諾德博士幾乎在加州理工學(xué)院工作了一輩子，這里總共出過38位諾貝爾獎得主，但她是第一位女性。

“我不介意成為一個名人，”她說，“因為我的照片比我本人要好看?！逼鋵嵅⒉皇沁@樣。

她的朋友稱贊她出眾的廚藝。她建成于1948年的加州牧場風(fēng)格的房子雅致而舒適，位于帕薩迪納附近，花園里種了橘子、橙子、藍莓、檸檬、金橘、洋薊、羽衣甘藍、黃瓜、土豆、薄荷和香料，多到可以自給自足，甚至分給當(dāng)?shù)氐氖澄镔c濟處。

這種生活確實很美好——但沒有什么是十全十美的。

第一次婚姻，她嫁給了生物化學(xué)家杰·貝利（Jay Bailey），在20世紀(jì)90年代早期結(jié)束，貝利在2001年因結(jié)腸癌去世。2004年，阿諾德博士被診斷患有乳腺癌，已經(jīng)轉(zhuǎn)移至淋巴結(jié)，她經(jīng)歷了18個月折磨人的手術(shù)、放療和化療，同時養(yǎng)大了3個小男孩，還保持每周工作60小時。

“我以前的記憶力和相機一樣好，”她說，“但化療毀了它。”

2010年，阿諾德博士事實婚姻的丈夫、宇宙學(xué)家安德魯·蘭格（Andrew Lange）自殺，留下阿諾德博士吞聲忍淚，到現(xiàn)在也沒能完全原諒他。

2018年秋天，阿諾德博士和她的兒子詹姆斯·貝利（James Bailey，左）、喬·蘭格（右）在加州理工學(xué)院。阿諾德博士另一個兒子威廉·蘭格2016年因事故去世

但最傷心的莫過于她的次子威廉·蘭格（William Lange）2016年意外死亡，年僅20歲，她至今不愿提起這件事。

“弗朗西斯的生活絕不一帆風(fēng)順，”加州理工學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家、也是阿諾德博士親密朋友的薇薇安納·格拉迪納魯（Viviana Gradinaru）說道，“但盡管生活如此，她還是獲得了諾貝爾獎?！?/p>

若別人因此過度稱贊阿諾德博士的骨氣，她會有些不耐煩。

“沒有人的生活是順風(fēng)順?biāo)?，”她說，“想想敘利亞的人民，我有朋友是大屠殺的幸存者。那我面對我的生活該怎么樣，放棄嗎？告訴自己撐不下去了嗎？不。我還有其他的孩子。我實驗室還有一群年輕人。我為什么要放棄呢？”

首先，你得知道你不能掌控你的生活。接著你要振作起來，拿起你的請柬，去見女王。