功能化分子篩催化氮雜環(huán)丙烷與異硫氰酸酯[3+2]環(huán)加成反應(yīng)的研究

任 鴻，盛麗麗

（1.浙江省疾病預(yù)防控制中心，浙江 杭州 310051；2.浙江省安全生產(chǎn)科學(xué)研究院，浙江 杭州 310012）

0 引言

氮雜環(huán)丙烷類(lèi)化合物由于其具有較高的環(huán)張力，因而在有機(jī)合成中，基于氮雜環(huán)丙烷開(kāi)環(huán)的反應(yīng)應(yīng)用非常廣泛[1]。氮雜環(huán)丙烷與聚集雙鍵化合物如異氰酸酯和硫異氰酸酯的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，可以得到一系列功能化的五元雜環(huán)，對(duì)于生物化學(xué)及藥物化學(xué)都有非常廣泛的應(yīng)用。經(jīng)過(guò)多年研究，一系列催化體系被開(kāi)發(fā)并應(yīng)用于該反應(yīng)上，比如 Pd[2]、Ni[3]、HBF4[4]、PBu3[5]、NaI[6]和 Ph4Sb-Br[7]等。然而這些反應(yīng)體系多數(shù)需要在惰性氣體的保護(hù)下進(jìn)行，同時(shí)上述反應(yīng)多為均相催化體系，反應(yīng)后處理較為繁瑣。

分子篩因其具有獨(dú)特的孔結(jié)構(gòu)，以及不揮發(fā)性、高穩(wěn)定性、與產(chǎn)物分離簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于酸催化反應(yīng)中。因此，我們希望將其特性應(yīng)用到氮雜環(huán)丙烷的環(huán)加成反應(yīng)中，以擔(dān)載雜多酸的固體酸做催化劑，進(jìn)一步提高其催化活性，并能多次重復(fù)利用，如圖1所示。

圖1 SBA-15-PW催化氮雜環(huán)丙烷與硫異氰酸酯的反應(yīng)Fig.1 Reaction of aziridines with isothiocyanates catalysted by SBA-15-PW

1 氮雜環(huán)丙烷的合成

一般而言，氮雜環(huán)丙烷的合成途徑主要有以下途徑，首先，氮賓對(duì)烯烴的加成；其次，卡賓或葉立德試劑對(duì)亞胺的加成；還有就是1，2-氨基醇或1，2-鹵代氨基等鄰氨基化合物的環(huán)化反應(yīng)。如圖2所示。我們主要采用前兩種方法，即氮賓對(duì)烯烴的加成以及卡賓對(duì)亞胺的加成反應(yīng)，合成了一系列氮雜環(huán)丙烷。

圖2 氮雜環(huán)丙烷的合成途徑Fig 2 Methodologies of Synthesis of Aziridines

1.1 實(shí)驗(yàn)試劑

甲胺水溶液（25%～28%）（上海化學(xué)試劑采購(gòu)供應(yīng)五聯(lián)化工廠）；正丙胺、異丙胺、環(huán)己胺、芐胺、苯乙烯、溴（上海凌峰化學(xué)試劑有限公司）；4-氯苯乙烯、4-甲基苯乙烯（阿拉丁試劑（上海）有限公司）。

1.2 檢測(cè)方法

Thermo Trace GC Ultra氣相色譜儀，色譜柱:HP-5，30 m×0．32 mm×0．25 μm；柱溫:80 ℃保持2 min，20℃/min程序升溫至280℃，保持10 min；載氣流速:1．0 mL/min，分流比 30 ∶1。

Thermo Trace ISQ氣質(zhì)聯(lián)用儀，色譜柱:TG-5MS 毛細(xì)管柱，60 m×0．25 mm×0．25 μm； 柱溫:80℃保持2 min，20℃/min程序升溫至250℃，保持 10 min；載氣流速:1．0 mL/min，分流比 30 ∶1；質(zhì)譜條件:傳輸線溫度250℃，離子源溫度200℃；EI離子化方式；電子能量70 ev；質(zhì)荷比范圍 35～450。

1.3 氮雜環(huán)丙烷的制備

1．3．1 溴化二甲基溴化硫（S1）的合成

將二甲硫醚（12．4 g，0．2 moL）溶于 40 mL 干燥二氯甲烷后，加入到150 mL夾套瓶中，冷浴控制體系溫度在0℃左右。同時(shí)將溴 （32．0 g，0．2 mmoL）溶于40 mL干燥二氯甲烷中，在30 min內(nèi)緩慢滴加到夾套瓶中。在滴加過(guò)程中產(chǎn)生黃色固體。滴加結(jié)束后，攪拌30 min。停止反應(yīng)，過(guò)濾，用乙醚洗滌數(shù)次并干燥，得到黃色固體即為溴化二甲基溴化硫S1。

1．3．2 溴化苯乙烯锍（S2）的合成

在 0℃下，將中間體化合物 S2（35．56 g，160 mmol）溶于含160 mL CH3CN的夾套瓶中。緩慢滴加烯烴（160 mmol），逐步產(chǎn)生白色固體。滴加結(jié)束時(shí)后，繼續(xù)攪拌10 min。停止反應(yīng)后，過(guò)濾得到白色固體，干燥。

1．3．3 氮雜環(huán)丙烷1 a-1 h的合成

稱(chēng)取溴化苯乙烯锍（10 mmol）加入到50 mL圓底燒瓶中，同時(shí)加入20 mL蒸餾水，在室溫下攪拌。緩慢滴加溶于水中的胺 （20～50 mmol），滴加結(jié)束后攪拌過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，在反應(yīng)液中加入20 mL飽和食鹽水，用乙酸乙酯萃取 （3×20 mL），再用無(wú)水硫酸鎂干燥30 min。干燥結(jié)束后，抽濾得到濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑后，以石油醚為洗脫劑，經(jīng)堿性氧化鋁層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物。

2 分子篩催化氮雜環(huán)丙烷[3+2]反應(yīng)的研究

我們首先以1-丙基-2-苯基氮雜環(huán)丙烷與乙基異硫氰酸酯的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)為模型篩選反應(yīng)條件，最終選擇甲苯為反應(yīng)溶劑，在回流條件下，考察了合成的帶有不同取代基的氮雜環(huán)丙烷以及異硫氰酸酯，在固體酸催化劑SBA-15-PW催化作用下合成四氫噻唑類(lèi)化合物。

2.1 實(shí)驗(yàn)部分

2．1．1 檢測(cè)方法及儀器

Thermo Trace GC Ultra氣相色譜儀，色譜柱:HP-5，30 m×0．32 mm×0．25 μm；柱溫:80 ℃保持3 min，20℃/min程序升溫至280℃，保持10 min；載氣流速:1．0 mL/min，分流比 30 ∶1。

2．1．2 實(shí)驗(yàn)步驟

2．1．2．1 底物拓展實(shí)驗(yàn)步驟

依次稱(chēng)取氮雜環(huán)丙烷（1 mmol），異硫氰酸酯（1 mmol），催化劑（0.1 g），甲苯（5 mL）加入到25 mL雙口燒瓶中。在125℃油浴中回流反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，并用甲苯洗滌。收集濾液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑后，以石油醚與乙酸乙酯為洗脫劑，經(jīng)硅膠柱層析，分離純化得到目標(biāo)產(chǎn)物。

2.1.2.2 催化劑重復(fù)性實(shí)驗(yàn)

在25 mL雙口燒瓶中，加入N-丙基亞腚（1 mmol，0.16 g），乙 基 異 硫 氰 酸 酯 （1 mmol，0.09 g），SBA-15-PW（0.1 g），甲苯（5 mL），在125℃下回流反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾，用甲苯洗滌數(shù)次。將過(guò)濾得到的分子篩在紅外燈下烘干至質(zhì)量不再減少，用以循環(huán)使用。濾液通過(guò)氣相內(nèi)標(biāo)法檢測(cè)目標(biāo)產(chǎn)物含量。

2.2 結(jié)果與討論

2.2.1 底物拓展實(shí)驗(yàn)

按照上述優(yōu)化條件，考察了先前合成的帶有不同取代基的氮雜環(huán)丙烷在固體酸HPA/SBA-15催化下，與異硫氰酸酯進(jìn)行[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 底物拓展結(jié)果Tab1 Scope of cycloaddition reaction

該催化劑對(duì)反應(yīng)底物適用性較廣，不論是脂肪族或者是芳香族異硫氰酸酯，都有較好的收率。同時(shí)當(dāng)芳香族異硫氰酸酯其苯環(huán)上為吸電子基（Entry 6，Entry 7，Entry 8，表 1）時(shí)，能促進(jìn)該反應(yīng)的進(jìn)行，并且有不錯(cuò)的收率；而供電子基的存在則會(huì)阻礙該反應(yīng)的進(jìn)行，其反應(yīng)時(shí)間大大增加，需 15 h（Entry 9，表 1）。 而異硫氰酸酯取代基的位阻效益也較為明顯，當(dāng)環(huán)己基異硫氰酸酯與氮雜環(huán)丙烷進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)收率明顯降低，只有77%，同時(shí)反應(yīng)時(shí)間也有所增加。而氮雜環(huán)丙烷氮原子上取代基為烷基時(shí)，反應(yīng)都能較好地進(jìn)行，能夠得到82%以上的收率。同時(shí)，氮雜環(huán)丙烷2位苯環(huán)上有取代基，比如4-Cl，或者4-Me時(shí)，反應(yīng)收率也能達(dá)到89%和87%，如表1，Entry 15，Entry 16。

2.2.2 SBA-15-PW的循環(huán)使用

由于SBA-15-PW在催化反應(yīng)后容易回收，本論文以1-丙基-2-苯基氮雜環(huán)丙烷與乙基異硫氰酸酯的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)為模型，研究SBA-15-PW重復(fù)使用情況，以降低反應(yīng)成本。在反應(yīng)之后的催化劑經(jīng)過(guò)濾分離得到后，只需將其烘干即可投入下一次反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)果如表2所示。

由表2可以看出在，SBA-15-PW可以重復(fù)利用5次以上，在5次重復(fù)性實(shí)驗(yàn)中，該催化劑都能催化底物完全轉(zhuǎn)化。雖然反應(yīng)時(shí)間有所增加，反應(yīng)收率也稍有降低，但并不明顯。由此證明，SBA-15-PW在催化氮雜環(huán)丙烷的與異硫氰酸酯的反應(yīng)中具有穩(wěn)定性好，不易中毒，使用壽命長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)。

表2 催化劑回收利用實(shí)驗(yàn)結(jié)果Tab.2 The result of reusability study

3 總結(jié)

本文在總結(jié)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究了功能化分子篩對(duì)氮雜環(huán)丙烷與異硫氰酸酯的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)的催化效果。該方法條件溫和，能有效的制備含氮五元雜環(huán)，并且不論是脂肪族或者是芳香族異硫氰酸酯，該方法都能得到較高的收率，對(duì)于鹵代的苯異硫氰酸酯和貧電子的4-三氟甲基，4-氰基苯異硫氰酸酯也有不錯(cuò)的收率。

但是，該方法也有一些局限之處，比如環(huán)己基異硫氰酸酯等含較大基團(tuán)的參與反應(yīng)時(shí)，具有明顯的位阻效應(yīng)等。希望未來(lái)能通過(guò)在分子篩上擔(dān)載不同雜多酸，提高催化效應(yīng)，降低反應(yīng)溫度；提高對(duì)2位脂肪族取代的氮雜環(huán)丙烷的適用性。