不明原因不孕病因與治療

徐曉旭，郁 琦

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

不孕癥是指夫妻之間性生活正常，沒有采用過任何避孕措施，但是很長時(shí)間(一般指12個(gè)月及以上)沒有出現(xiàn)妊娠的現(xiàn)象，即使成功受孕，也會(huì)因各種原因?qū)е铝鳟a(chǎn)、死胎，不能夠順利孕育嬰兒直至生產(chǎn)[1]。不孕癥既可以發(fā)生在男性身上，也可以發(fā)生在女性身上。臨床研究顯示，造成患者不孕的因素有很多，如男性精子功能障礙、女性卵泡發(fā)育不良、輸卵管捕捉、運(yùn)送卵母細(xì)胞異常以及盆腔隱匿性疾病、宮腔病變等[2]。近些年來，人們的生活環(huán)境不斷變化，生活壓力逐漸增大，工作間歇不規(guī)律，機(jī)體不能得到正常調(diào)節(jié)，導(dǎo)致不孕癥患者越來越多，尤其對于不明原因不孕的患者，不但精神壓力大，而且嚴(yán)重影響夫妻之間的感情，給眾多家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)就不明原因不孕癥的病因與治療方法進(jìn)行綜述。

1 病 因

1.1 免疫因素 免疫性不孕是生殖系統(tǒng)抗原的同種免疫或自身免疫引起的一種常見病和多發(fā)病，尤其是母體免疫系統(tǒng)對生殖和胚胎發(fā)育有著較大影響，一旦免疫功能發(fā)生紊亂，會(huì)對生殖系統(tǒng)造成極大影響。到目前為止，影響生殖系統(tǒng)的免疫因素主要分為以下幾種。

1.1.1 抗精子抗體(antisperm antibody，AsAb) AsAb是精子或精子膜釋放抗原而導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生的特異性抗體。細(xì)菌或病毒感染以及生殖道損傷時(shí)會(huì)導(dǎo)致精子大量通過淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán)，從而進(jìn)入免疫系統(tǒng)，而后誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生AsAb，最終抑制精子穿透宮頸黏液。在不孕癥婦女中，宮頸黏液AsAb的檢出率高達(dá)29.6%[3]。研究表明，IgA主要與精子頭部的抗原位點(diǎn)結(jié)合，阻礙精子穿過宮頸黏液；IgG分布在精子的表面和尾部，通過一種非特異性的Ig-Fc段介導(dǎo)免疫反應(yīng)與精子結(jié)合，促進(jìn)精子與巨噬細(xì)胞或中性粒細(xì)胞Fc受體結(jié)合，從而介導(dǎo)對女性生殖道內(nèi)過量的精子起殺傷效應(yīng)，最終引起不孕[4-5]。

1.1.2 抗卵巢抗體(antiovary antibody，AoAb) AoAb是一種自身抗體，主要寄存在卵巢顆粒細(xì)胞、卵母細(xì)胞、黃體細(xì)胞以及間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，一旦遭受創(chuàng)傷，機(jī)體會(huì)釋放大量抗原，從而產(chǎn)生抗體。機(jī)體存在AoAb會(huì)導(dǎo)致生育能力下降，長此以往會(huì)造成患者不孕，嚴(yán)重影響卵巢的內(nèi)分泌功能[6]。卵巢正常功能的發(fā)育受AoAb的影響，會(huì)導(dǎo)致卵巢衰竭，卵泡在成熟前閉鎖，進(jìn)而導(dǎo)致不孕。AoAb可作用于卵母細(xì)胞、卵巢顆粒細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞以及黃體細(xì)胞，且會(huì)影響卵巢功能和卵泡發(fā)育，主要表現(xiàn)為卵泡不能發(fā)育為優(yōu)勢卵泡，又或者已發(fā)育成熟的優(yōu)勢卵泡不能自然排出，甚至導(dǎo)致卵巢早衰。AoAb的存在會(huì)導(dǎo)致很多育齡婦女很難發(fā)育出成熟的卵泡，從而導(dǎo)致原發(fā)性和繼發(fā)性不孕。

1.1.3 抗子宮內(nèi)膜抗體(anti-endometrial antibody，EmAb) EmAb是一種自身抗體，主要攻擊子宮內(nèi)膜的靶細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體免疫功能失調(diào)。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，約50%患有不孕或子宮內(nèi)膜異癥或有流產(chǎn)史的患者，其體內(nèi)都能檢測出EmAb[7]。臨床研究表明，正常位置的子宮內(nèi)膜對機(jī)體無抗原性，但異位的子宮內(nèi)膜可作為抗原刺激機(jī)體的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生特異性EmAb，當(dāng)抗原與抗體結(jié)合后，可激活補(bǔ)體，破壞子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)[8]。電鏡顯示，子宮內(nèi)膜發(fā)育不良，出現(xiàn)空泡的內(nèi)膜腺體和基底膜，纖毛與非纖毛細(xì)胞比值相對降低，并有分泌不足的表現(xiàn)，此種情況不利于孕卵著床，導(dǎo)致不孕及反復(fù)性流產(chǎn)[9]。

1.1.4 白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF) LIF是一種具有較多功能且活性較好的細(xì)胞因子，該因子一般在子宮內(nèi)膜、妊娠期蛻膜以及胎盤中存在，同時(shí)也受子宮內(nèi)膜中多種因子的調(diào)控。LIF達(dá)到最高值的時(shí)間與著床時(shí)間點(diǎn)無差異，所以其也是影響著床的關(guān)鍵因素。LIF與不孕、不育及反復(fù)性流產(chǎn)等的發(fā)生相關(guān)。著床對于人類的生殖起著至關(guān)重要的作用，子宮內(nèi)膜的容受性受整個(gè)著床過程的影響，且這個(gè)過程的影響因素較多，LIF是其中之一[10]。Sherwin等[11]研究表明，機(jī)體缺乏LIF時(shí)不能進(jìn)行蛻膜化過程，子宮內(nèi)膜腔上皮不易接納胚胎，這可能是不明原因不孕患者的病因。對1年以上的不孕患者的內(nèi)膜進(jìn)行檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，分泌中期的內(nèi)膜源性LIF為最大值，而在不明原因不孕的婦女中分泌減少，這可能與基因的錯(cuò)誤編碼有一定關(guān)聯(lián)[12-13]。

1.1.5 抗透明帶抗體 抗透明帶抗體是導(dǎo)致不明原因不孕的重要病因。陳桂冰等[14]認(rèn)為，卵透明帶實(shí)質(zhì)上是卵細(xì)胞外的一層透明的非細(xì)胞膜性物質(zhì)，其對卵子和卵細(xì)胞的信號(hào)通路有一定影響?？雇该鲙Э贵w可導(dǎo)致患者出現(xiàn)自然流產(chǎn)的癥狀，其可直接破壞孕卵上的透明帶，使受精卵即使達(dá)到了著床要求，也不能正常發(fā)育下去[15]。

1.1.6 抗心磷脂抗體 抗心磷脂抗體可能與反復(fù)流產(chǎn)、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎盤剝離、先兆子癇、死產(chǎn)、不明原因的不孕癥、子宮內(nèi)膜異位癥引起的不孕或體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-EF) 失敗等有關(guān)[16-18]。不孕婦女中抗心磷脂抗體的陽性率約為22%[19]?？剐牧字贵w可與精子的磷脂部分結(jié)合，最終導(dǎo)致精子活性喪失，不能有效進(jìn)入卵細(xì)胞，從而導(dǎo)致不孕癥的發(fā)生[20]。同時(shí)抗心磷脂抗體可還作用于滋養(yǎng)細(xì)胞表面依賴性抗原，通過影響受精卵著床而損害受孕能力[21]。

1.2 隱匿性盆腔病變——輸卵管因素及子宮內(nèi)膜異位癥 子宮輸卵管碘油造影(hysterosalpingography，HSG)被廣泛用于評估輸卵管通暢程度,但僅靠HSG是無法準(zhǔn)確評估輸卵管狀態(tài)的。腹腔鏡可正確評估輸卵管狀態(tài),可實(shí)現(xiàn)可視化。在標(biāo)準(zhǔn)不孕檢查后診斷為不明原因不孕的患者，可通過腹腔鏡檢查了解盆腔情況，如是否存在子宮內(nèi)膜異位癥、輸卵管是否有梗阻。Meta分析顯示，HSG診斷輸卵管通暢性和腹膜粘連的靈敏度為65%，特異度為83%[22]。

Sakar等[23]比較HSG與腹腔鏡檢查的診斷效能發(fā)現(xiàn)，在82例患者中HSG提示37例(45.1%)患者存在輸卵管異常情況，45例患者雙側(cè)輸卵管通暢；而腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)54例(65.85%)患者存在輸卵管異常，而HSG提示正常的45例婦女中，腹腔鏡發(fā)現(xiàn)20例存在輸卵管病變，HSG診斷的靈敏度為63%，特異度為89.3%[23]。在少數(shù)HSG提示正常的病例中，腹腔鏡可顯示微小或輕度的子宮內(nèi)膜異位癥或輸卵管周圍粘連。Marcoux等[24]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡切除或消融微小和輕度的子宮內(nèi)膜異位癥可提高不孕婦女的生殖能力，使患者受益。對不明原因不孕的患者或HSG提示雙側(cè)輸卵管通暢者，腹腔鏡能夠發(fā)現(xiàn)盆腔不孕的原因，術(shù)中去除導(dǎo)致不孕的隱匿性盆腔疾病，如微小-輕度的子宮內(nèi)膜異位癥、輸卵管梗阻或積水、盆腔粘連等，可提高術(shù)后妊娠率。Kanda等[25]報(bào)道，138例診斷為不明原因不孕的患者接受腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)，55例不明原因不孕的診斷得到證實(shí)，而64例經(jīng)腹腔鏡檢查證實(shí)為微小及輕度子宮內(nèi)膜異位癥，6例為中度子宮內(nèi)膜異位癥，9例為輸卵管因素，4例為盆腔粘連。Corson等[26]對100例不明原因不孕患者行腹腔鏡檢查發(fā)現(xiàn)，68例患者有影響生育的病理因素。故腹腔鏡檢查有助于明確部分不明原因不孕的病因，同時(shí)可以明確IVF-ET指征，術(shù)中可同時(shí)處理影響IVF-ET不利因素。腹腔鏡檢查有助于制訂最佳治療方案，提高患者術(shù)后妊娠率。

1.3 影響女性不孕的自身三要素 妊娠史、不孕年限以及伴侶年齡對妊娠也有影響。隨著女性年齡的增加，臨床妊娠率將逐漸下降，尤其是高齡女性妊娠率急劇下降且有發(fā)生自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示，年齡越大，流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)也越大[27]，所以年齡是影響生育率最主要的因素之一。這主要是因?yàn)槁殉补δ茈S著年齡的增長而逐漸退化，主要表現(xiàn)為卵泡數(shù)量減少及卵子質(zhì)量下降。患者不孕不育3年且年齡達(dá)到35歲，其活產(chǎn)情況將不會(huì)特別理想；若不孕不育不超過2年，在未治療的情況下，其活產(chǎn)率也會(huì)相對較好[28]。既往妊娠史提示，繼發(fā)不孕較原發(fā)不孕的自然妊娠率要高[29]。

1.4 子宮內(nèi)膜容受性 子宮內(nèi)膜的容受性也是影響孕育的關(guān)鍵因素之一，其主要是讓囊胚能夠黏附、穿入內(nèi)膜，并誘導(dǎo)內(nèi)膜間質(zhì)發(fā)生一系列變化，最終植入內(nèi)膜的一種狀態(tài)，這種狀態(tài)的時(shí)效為種植窗。一般學(xué)者認(rèn)為，排卵后的6～10 d是子宮內(nèi)膜的最佳窗口期，這時(shí)子宮內(nèi)膜的容受性最好，對于后期卵巢的著床和胚胎發(fā)育具有重要意義[30]。子宮內(nèi)膜的容受性受多種因素的共同調(diào)節(jié)，如雌、孕激素及其受體、整合素、LIF、血管內(nèi)皮生長因子等[31]。IVF-ET的妊娠結(jié)局與胚胎質(zhì)量及子宮內(nèi)膜容受息息相關(guān)，故要想提高IVF-ET的妊娠率，首先要提高子宮內(nèi)膜容受性。

1.5 宮腔因素 對不明原因的不孕癥患者行宮腔鏡檢查可以發(fā)現(xiàn)宮腔內(nèi)的病變情況，如子宮內(nèi)膜息肉、黏膜下肌瘤、子宮縱隔以及宮腔粘連等，此時(shí)需經(jīng)過手術(shù)治療方可提高妊娠率。眾所周知，HSG是診斷宮腔和輸卵管病變的較好的方法，雖然其靈敏度可達(dá)60%～98%,但特異度僅為15%～80%，檢測時(shí)易出現(xiàn)假陽性和假陰性結(jié)果[32]。宮腔鏡可直接觀察宮腔內(nèi)的狀態(tài)和變化，有效提升對病灶的識(shí)別，對各種病變的監(jiān)測有著十分重要的意義，其是判斷宮腔病變的最好的手段，值得臨床廣泛應(yīng)用[33]。

部分患者的不孕原因難以查出，在進(jìn)行相應(yīng)的治療前是否行宮腔鏡檢查存在很大爭議。Bakas等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，行輔助生殖技術(shù)治療前行超聲和HSG檢查并未發(fā)現(xiàn)任何異?，F(xiàn)象，但行宮腔鏡檢查可發(fā)現(xiàn)病變，因而宮腔鏡對于患者的初期檢查是非常重要的。

2 治療方法

對于不明原因的不孕目前尚無統(tǒng)一的治療方法。有文獻(xiàn)報(bào)道，在不孕時(shí)間短的夫妻有很高的自發(fā)妊娠率[35]。故對于年齡輕、不孕時(shí)間短的夫妻，應(yīng)給予充分的等待時(shí)間，一般為2年，如仍未懷孕，可采取醫(yī)學(xué)干預(yù)，治療方法從簡單到復(fù)雜，主要分三個(gè)步驟，第一步是誘導(dǎo)排卵，第二步是宮腔內(nèi)人工授精，第三步是體外IVF-EF。

2.1 期待治療 對于不孕時(shí)間短且年輕的患者，建議期待治療。Kersten等[36]研究顯示，荷蘭有超過1/3的符合期待治療的不明原因的不孕患者給予了過度醫(yī)療。另一項(xiàng)研究報(bào)道，不明原因不孕的夫婦在第1年自然妊娠率為15%，第2年妊娠率為35%，小部分不明原因的不孕患者在發(fā)病后未經(jīng)過治療也有妊娠現(xiàn)象出現(xiàn)，3年未經(jīng)治療的不明原因不孕夫婦累計(jì)妊娠率可達(dá)30%～80%[37]。

2.2 積極治療

2.2.1 誘導(dǎo)排卵-克羅米芬 誘導(dǎo)排卵的藥物有很多，對于何種促排卵藥物安全有效目前國內(nèi)外尚未形成統(tǒng)一定論[37-39]?？肆_米芬因價(jià)格較為便宜且不良反應(yīng)小，長期服用可用于治療不明原因的不孕。但Hughes等[40]在一項(xiàng)系統(tǒng)性回顧性研究中指出，未有數(shù)據(jù)支持克羅米芬治療不明原因不孕較不治療或安慰劑治療更有效，但考慮到低成本且易于使用，克羅米芬仍是治療不明原因不孕婦女的首選藥物。

2.2.2 促性腺激素 對于不明原因的不孕，促性腺激素治療是一種有效的方法。Athaulla等[41]篩選了231例不明原因的不孕患者，分別采用克羅米芬和促性腺激素制劑促排卵治療，經(jīng)過一段時(shí)間的治療后發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)使用克羅米芬組的妊娠率較注射促性腺激素組低，但其他指標(biāo)如多胎率、活產(chǎn)率等比較無明顯差別。對于不明原因的不孕，需要先對患者的實(shí)際情況進(jìn)行了解，再合理運(yùn)用促性腺激素進(jìn)行治療，以更好地解決患者不孕的問題。

2.2.3 誘導(dǎo)排卵+宮腔內(nèi)人工授精(intrauterine insemination，IUI) 使用克羅米芬無效的情況下，人工授精是治療不明原因不孕的較好的方法[42]。Nandi等[43]的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究顯示，行3次IUI治療的臨床妊娠率并不低于1次IVF的妊娠率。王馥新等[44]研究發(fā)現(xiàn)，IUI聯(lián)合促排卵治療與自然周期相比能顯著提高<35歲的不明原因不孕患者的臨床妊娠率和活產(chǎn)率。國外報(bào)道，促性腺激素聯(lián)合IUI的臨床妊娠率是自然IUI的2倍[45]。這可能是因?yàn)榇倥怕阉幬锏氖褂每煽朔撛诘穆雅莅l(fā)育或排卵異?，F(xiàn)象，同時(shí)也可增加每周期中可受精卵泡的數(shù)目，從而增加獲得正常胚胎的可能性。因此，對于年輕且不孕時(shí)間短的患者，促排卵聯(lián)合IUI是治療不明原因不孕癥的較為簡單、有效且經(jīng)濟(jì)的方法，但對于年齡>35歲的患者，臨床不建議行IUI治療。

2.2.4 IVF-ET 如果持續(xù)3個(gè)周期以上的誘導(dǎo)排卵加IUI仍未成功，意味著該治療方法的療效已不樂觀，應(yīng)該考慮IVF-ET治療，尤其是對于年齡>35歲，特別是年齡>38歲不明原因的不孕患者，IVF-ET是目前推薦的一線治療方法[46]。Pandian等[40]對不明原因不孕患者行IVF治療后妊娠率及活產(chǎn)率均高于期待治療、克羅米芬、IUI等的治療，進(jìn)一步證明了IVF-ET是治療不明原因不孕的有效方法，但I(xiàn)VF-ET費(fèi)用較高，不應(yīng)作為首選治療方法。

2.3 免疫性不孕的治療 趙曉霞等[47]采用潑尼松聯(lián)合維生素對免疫性不孕進(jìn)行治療，其中研究組予以潑尼松5 mg/次，維生素E 100 mg/次，維生素C 200 mg/次，每日3次治療；對照組予以潑尼松5 mg/次，每日3次治療，治療1個(gè)月后，研究組中血清AsAb、AoAb、EmAb的轉(zhuǎn)陰率顯著高于對照組。潑尼松可作為治療免疫性相關(guān)不孕的重點(diǎn)藥物之一，其同時(shí)兼有抗過敏和抗炎作用，并且可以對體內(nèi)的免疫異常進(jìn)行治療。潑尼松單獨(dú)使用會(huì)引起一系列不良反應(yīng)，治療時(shí)可同時(shí)添加維生素E和C。維生素E又稱作生育酚，具有調(diào)節(jié)機(jī)體新陳代謝與雌激素分泌以及提高卵巢功能的作用[48]。維生素C還可與維生素E產(chǎn)生協(xié)同作用進(jìn)一步的提高卵巢功能。

2.4 改善子宮內(nèi)膜容受性的治療 提高子宮內(nèi)膜容受性可提高臨床的妊娠率和輔助生殖的成功率。目前可通過多種藥物增加子宮內(nèi)膜厚度、改善子宮和卵巢血流，從而改善子宮內(nèi)膜容受性。雌激素有促進(jìn)卵泡成熟和排卵的作用，同時(shí)對于子宮內(nèi)膜和孕激素的調(diào)控也有一定的影響。另有研究顯示，促排卵后的一定時(shí)間內(nèi)使用戊酸雌二醇可使子宮內(nèi)膜的厚度顯著增加，提高妊娠效率[49]。低分子肝素對于內(nèi)膜細(xì)胞因子及胚胎種植血栓的預(yù)防都起到了較大的作用[50]。研究表明，在反復(fù)種植失敗的患者中，應(yīng)用低分子肝素可能有助于提高妊娠率；應(yīng)用小劑量阿司匹林可使血小板的活性和血栓形成明顯降低，還可進(jìn)一步優(yōu)化局部血液循環(huán)[51-52]。阿司匹林還可以提升子宮和卵巢動(dòng)脈的流通量，進(jìn)一步對子宮內(nèi)膜的容受性起作用[53]。除藥物治療外，還可通過手治療、物理治療及中醫(yī)治療，改善患者的子宮內(nèi)膜容受性，提高患者妊娠率。

3 小 結(jié)

導(dǎo)致不明原因不孕的因素較多，隨著醫(yī)療科技的不斷發(fā)展和進(jìn)步，不孕的檢測手段也在隨之更新，較多的不明原因的不孕患者可以找到致病因素。對于不明原因不孕的治療可采取期待治療、積極治療等方式。在積極治療中，可采取誘導(dǎo)排卵-克羅米芬、誘導(dǎo)排卵+IUI、IVF-EF的方式。在實(shí)際的治療中，臨床醫(yī)師可根據(jù)病因，制訂合理的治療方案，減少費(fèi)用，實(shí)現(xiàn)患者成功妊娠的愿望。