紅細(xì)胞分布寬度與心血管疾病關(guān)系的研究進展

許文婷，欒天竹,2※

(1.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)研究生院，哈爾濱 150081； 2.哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，哈爾濱 150001)

紅細(xì)胞的典型特征為橢圓形雙凹狀，其正常大小為80～100 fl。異細(xì)胞增多癥是指在一系列生理過程(妊娠、衰老、體育鍛煉)和病理過程(缺鐵性貧血、溶血性貧血、珠蛋白生成障礙性貧血、遺傳性紅細(xì)胞增多癥等)中會損害紅細(xì)胞的生成并促進紅細(xì)胞體積異質(zhì)性的增加。紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)是一項評估紅細(xì)胞異質(zhì)性簡單、快速的血液指標(biāo)，其通過紅細(xì)胞標(biāo)準(zhǔn)偏差除以平均紅細(xì)胞體積計算得出。在臨床中，RDW是通過數(shù)字化的方法對血液循環(huán)中紅細(xì)胞的異質(zhì)性進行檢測，常用于不同貧血的鑒別診斷[1]。RDW的正常參考范圍為11%～14%，低于參考區(qū)間的RDW常無臨床意義，而RDW增加說明紅細(xì)胞大小不均勻，紅細(xì)胞體積差異性較大。研究證實，RDW與腦卒中和頸動脈粥樣硬化存在關(guān)聯(lián)[2]，而心血管疾病患者的RDW持續(xù)增加可歸因于缺氧條件下釋放的促紅細(xì)胞生成素促進骨髓釋放紅細(xì)胞[3]、紅細(xì)胞更新率下降[4]。另有研究證實，RDW測量值的高低與一些心血管疾病的發(fā)生及其嚴(yán)重程度和預(yù)后有很大關(guān)系，其可能成為預(yù)測心血管疾病的一項新標(biāo)志物[5]?，F(xiàn)就RDW與心血管疾病關(guān)系的研究進展予以綜述。

1 RDW與冠心病

1.2 RDW與冠心病嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性 高RDW與冠心病患者的預(yù)后具有十分重要的聯(lián)系，特別是對冠心病患者的長期死亡率具有重要預(yù)測價值。陶波和蔣學(xué)俊[11]研究表明，RDW會隨冠狀動脈病變支數(shù)的增加而增加，與單支病變組相比，多支病變組的RDW顯著增加，且3支病變組的RDW高于2支病變組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義；同時RDW與Gensini積分呈正相關(guān)，且具有良好的線性相關(guān)性，即RDW越高，患者冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度越重。Patel等[12]進一步研究證實，高RDW患者的死亡風(fēng)險逐級增加，且RDW每增加1%，總死亡風(fēng)險增加14%。Tonelli等[13]通過對隨機對照試驗的冠心病患者(無心力衰竭)進行分析發(fā)現(xiàn)，RDW>13.8%患者的死亡率為RDW<12.6%患者的兩倍。一項納入691例急性ST段抬高型心肌梗死的患者研究，將患者分為高RDW組(RDW≥13.0%，n=362)和低RDW組(RDW<13.0%，n=329)，并對兩組患者進行全因死亡率比較和多變量分析，結(jié)果表明高RDW組患者的全因死亡率明顯高于低RDW組，即高RDW與急性ST段抬高型心肌梗死患者的全因死亡率有關(guān)，特別是對冠心病患者的長期死亡率具有重要預(yù)測價值[14]。一項大型前瞻性研究表明，RDW與高敏C反應(yīng)蛋白呈正相關(guān)[5]。高敏C反應(yīng)蛋白是心血管疾病常見的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，以往研究證明慢性炎癥參與了新血管事件的發(fā)生，而炎癥因子通過影響骨髓的造血系統(tǒng)，進一步抑制了紅細(xì)胞的生成，使得體積異質(zhì)性紅細(xì)胞增加，最終使RDW增加[15]。

2 RDW與心房顫動

2.1 RDW與心房顫動發(fā)病的相關(guān)性 為研究RDW與正常人群心房顫動發(fā)生的相關(guān)性，Adamsson Eryd等[16]于2014年入選了27 124名既往無心房顫動、心力衰竭、心肌梗死、腦卒中病史的受試者，對他們進行長達(dá)13.6年的隨訪，其中1 894名受試者在隨訪期間被診斷為心房顫動(53%為男性)，對潛在混雜因素(心血管疾病危險因素、營養(yǎng)攝入和血液學(xué)的幾個參數(shù))進行調(diào)整后發(fā)現(xiàn)，RDW與心房顫動的發(fā)病率呈正相關(guān)。同時在一項納入117例非瓣膜心房顫動患者(103例陣發(fā)性心房顫動和14例慢性心房顫動)和60例無心房顫動患者的對照試驗中也得出類似結(jié)論，心房顫動組的RDW顯著高于對照組；多變量邏輯回歸分析表明，RDW是非瓣膜心房顫動的獨立預(yù)測因子[17]。Liu等[18]對133例非瓣膜陣發(fā)性心房顫動和101例無心房顫動患者(性別、年齡和冠狀動脈粥樣硬化危險因素等相匹配)進行研究，結(jié)果表明心房顫動組患者的RDW顯著高于對照組；經(jīng)多元化回歸分析后發(fā)現(xiàn)，RDW可獨立預(yù)測陣發(fā)性心房顫動的發(fā)生，且當(dāng)受試者工作特征曲線RDW>12.5%時，預(yù)測心房顫動發(fā)病率的靈敏度為48%，特異度為67%。目前，對于RDW與心房顫動的關(guān)系尚無定論，已知氧化應(yīng)激參與了心房顫動的發(fā)生和發(fā)展，而在紅細(xì)胞中氧化應(yīng)激壓力的增加可導(dǎo)致細(xì)胞機械性能的惡化并使組織灌注障礙增加，從而使RDW增加。

2.2 RDW與心臟術(shù)后心房顫動發(fā)生或復(fù)發(fā)的相關(guān)性 近年來許多研究表明，RDW與冠狀動脈旁路移植術(shù)、心臟瓣膜術(shù)和心房顫動射頻消融術(shù)后心房顫動的發(fā)生或復(fù)發(fā)有顯著的相關(guān)性[19-20]。Erta等[21]對132例非急診冠狀動脈旁路移植術(shù)后發(fā)生心房顫動的患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前RDW高的患者術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)心房顫動的比例顯著高于低RDW患者，且當(dāng)患者術(shù)前RDW>13.4%時，其預(yù)測術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)心房顫動的靈敏度為61%，特異度為60%。Korantzopoulos和Liu[22]對RDW在冠狀動脈旁路移植術(shù)后或瓣膜術(shù)后發(fā)生心房顫動中的預(yù)測價值進行了研究，該研究共納入109例平均年齡為66.9歲并在體外循環(huán)下行冠狀動脈旁路移植術(shù)或瓣膜術(shù)的患者；經(jīng)多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，RDW是預(yù)測冠狀動脈旁路移植術(shù)或瓣膜術(shù)后患者新發(fā)心房顫動的唯一預(yù)測因子，且最佳臨界值為13.35%，該值曲線下面積為0.7，靈敏度為80%，特異度為70%。除冠狀動脈旁路移植術(shù)和瓣膜術(shù)外，Li等[23]對104例心房顫動射頻消融術(shù)后患者進行為期30個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，心房顫動復(fù)發(fā)組的RDW顯著高于未復(fù)發(fā)組；受試者工作特征曲線分析表明，RDW對心房顫動射頻消融術(shù)后心房顫動的復(fù)發(fā)具有預(yù)測價值。一項研究納入757例心房顫動射頻消融術(shù)后患者，進行平均22.3個月的隨訪，結(jié)果表明在心力衰竭組中心房顫動復(fù)發(fā)患者的RDW高于未復(fù)發(fā)患者；多變量分析表明，RDW為心力衰竭組患者心房顫動射頻消融術(shù)后心房顫動復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素，且心房顫動復(fù)發(fā)和心力衰患竭患者主要不良事件發(fā)生的RDW臨界值分別為13.9%和14.8%[20]。

2.3 RDW與心房顫動血栓風(fēng)險的相關(guān)性 目前，隨著研究的深入逐漸發(fā)現(xiàn)RDW與心房顫動血栓的發(fā)生也具有相關(guān)性[24-25]。Liu等[26]的研究納入99例心房顫動患者，其中CHA2DS2/CHA2DS2-VASc評分≥2為高風(fēng)險組，CHA2DS2/CHA2DS2-VASc評分<2為低風(fēng)險組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RDW是心房顫動患者CHA2DS2與CHA2DS2-VASc評分的獨立預(yù)測因素，當(dāng)RDW>12.5%時，高CHA2DS2評分的靈敏度和特異度分別為59.1%和74.1%；當(dāng)RDW>12.75%時，高CHA2DS2-VASc評分的靈敏度和特異度分別為56.1%和89.9%。

2.4 RDW與心房顫動患者預(yù)后的相關(guān)性 RDW對心房顫動患者的預(yù)后具有重要預(yù)測作用。Saliba等[27]對69 412例心房顫動患者進行研究，以全因死亡為終點事件，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩年累計全因死亡率隨RDW四分位間距的升高而逐漸升高。除年齡、性別、貧血、心血管危險因素、并發(fā)癥及藥物的使用外，與RDW前四分位相比，RDW后四分位的死亡危險比為1.90(1.79～2.00)，整個病程中RDW與患者的全因死亡率呈正相關(guān)[27]。一項研究納入300例心房顫動患者并對他們進行長達(dá)3.2年的隨訪，結(jié)果顯示RDW與全因死亡率及心血管主要不良事件獨立相關(guān)，危險比分別為1.024、1.012；進一步分析發(fā)現(xiàn)，RDW預(yù)測全因死亡率的臨界值為 13.85%時，曲線下面積為68.2%，RDW預(yù)測心血管主要不良事件的臨界值為13.55%時，曲線下面積為61.7%[28]。因此，RDW對心房顫動患者的長期預(yù)后具有重要價值。

3 RDW與心力衰竭

3.1 RDW與心力衰竭發(fā)病的相關(guān)性 RDW被視為預(yù)測心力衰竭發(fā)生和演變的新興標(biāo)志物[29]，對心力衰竭的診斷和預(yù)后具有十分重要的價值。心力衰竭患者中，異細(xì)胞增多反映了無效紅細(xì)胞生成與慢性炎癥存在相關(guān)性[30]。Borné等[31]納入26 784例既往無急性心肌梗死、腦卒中和心力衰竭病史的患者，進行長達(dá)15年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與最低RDW四分位患者相比，具有最高RDW四分位患者發(fā)展為心力衰竭的風(fēng)險顯著升高，而調(diào)整N端腦鈉肽前體、胱抑素C、高敏C反應(yīng)蛋白后這種關(guān)聯(lián)強度大大降低，雖然RDW對心力衰竭患者死亡的預(yù)測價值不如腦鈉肽，但RDW的增加是心力衰竭患者的一個重要危險因素。一項納入17 533例心力衰竭患者并對其進行平均長達(dá)11年的隨訪調(diào)查也得出類似結(jié)論，該研究觀察到心力衰竭患者的RDW四分位呈非線性增加，尤其是最高RDW四分位患者心力衰竭的風(fēng)險高于RDW最低四分位患者的40%，且RDW的升高與心力衰竭發(fā)生率呈正相關(guān)[32]。

3.2 RDW與心力衰竭嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性 關(guān)于RDW對心力衰竭患者預(yù)后的作用，一項納入18 288例心力衰竭患者的Meta分析，根據(jù)患者入院和出院時的RDW，以及其在治療期間的變化得出，RDW是評價心力衰竭患者預(yù)后的標(biāo)志物，特別是RDW在基線的基礎(chǔ)上每增加1%，患者的全因死亡率增加10%[33]。此外，Pascual-Figal等[34]通過測量268例急性失代償性心力衰竭患者出院時的RDW發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者隨訪6個月時，RDW>15%出現(xiàn)新發(fā)貧血的風(fēng)險高于低RDW(11%～14%)患者。隨后有學(xué)者對上述相同人群進行分析，結(jié)果顯示在調(diào)整其他危險因素后患者住院期間RDW的變化可預(yù)測心力衰竭患者的全因死亡率[35]。陳環(huán)和吳繼雄[36]對1 010例慢性心力衰竭患者進行研究，根據(jù)是否出現(xiàn)院內(nèi)死亡分為兩組，并采用Logistic回歸模型對死亡因素進行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高RDW是心力衰竭患者住院期間死亡的獨立危險因素。Fukuta等[37]通過對經(jīng)皮冠狀動脈造影的冠心病患者進行研究發(fā)現(xiàn)，腦鈉肽與RDW有緊密聯(lián)系，由此證明了紅細(xì)胞大小不均勻和神經(jīng)體液機制的內(nèi)在聯(lián)系。同時心臟功能的不足，除直接導(dǎo)致神經(jīng)機制的激活外，也進一步導(dǎo)致血液中的血管張素、去甲腎上腺素、血管升壓素等激素水平上升，進而使促紅細(xì)胞生成素增加、紅細(xì)胞增長速率提高，且幼稚紅細(xì)胞數(shù)量也會隨之增加，直接導(dǎo)致紅細(xì)胞均勻性的失衡。

4 RDW與高血壓

有研究表明，在高血壓患者中RDW有所升高[33]，尤其是非杓型高血壓[38]。紅細(xì)胞大小不均造成的持續(xù)性血管炎癥，主要與原發(fā)性高血壓的并發(fā)癥尤其是心臟左心室結(jié)構(gòu)病理改變有關(guān)[39]。吳軼等[40]將200例高血壓患者與同年齡的50名健康體檢者進行對比，發(fā)現(xiàn)高血壓患者的RDW高于健康體檢者，且合并靶器官損害的高血壓患者的RDW高于單純高血壓患者，可見RDW與高血壓靶器官損害呈一定的相關(guān)性，并參與了高血壓疾病的發(fā)生發(fā)展，即高血壓病在發(fā)生靶器官損害時，RDW會相應(yīng)升高，但不同靶器官損害高血壓早期的RDW差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其機制可能為高血壓患者中血管緊張素Ⅱ升高、腎上腺素能激活使促紅細(xì)胞生成素增加，進而導(dǎo)致RDW升高[41]。基于以上發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ici等[42]研究表明RDW可作為評估降壓藥物效果的可靠生物學(xué)標(biāo)志物。

5 小 結(jié)

與用于診斷和判斷心血管疾病預(yù)后的其他生物標(biāo)志物不同，RDW存在其特有的臨床優(yōu)勢，任何影響紅細(xì)胞成熟的病理變化，如營養(yǎng)缺乏、骨髓抑制等均可導(dǎo)致RDW升高，而上述病理改變在心血管疾病患者中常見。目前，對于RDW與心血管疾病關(guān)系的研究較少，其具體機制尚不清楚，公認(rèn)的機制有炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、神經(jīng)體液因素。作為血常規(guī)的一項指標(biāo)，RDW具有檢測方便、快捷、不增加臨床成本等優(yōu)點，且正逐漸成為評價冠心病、心房顫動、心力衰竭、高血壓等疾病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物廣泛應(yīng)用于臨床，然而，RDW只是一個簡單的標(biāo)志物還是一種參與了心血管疾病病理生理過程的介質(zhì)，未來需進一步研究證實。