尿毒癥腦病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

余 雅,楊定平

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院腎病內(nèi)科，武漢 430060)

尿毒癥腦病最早于1831年由Richard Bright提出，屬于代謝性腦病的范疇，主要表現(xiàn)為急性或亞急性可逆性神經(jīng)、精神癥狀，可能由尿毒癥毒素蓄積、營(yíng)養(yǎng)缺失、代謝紊亂、透析高血壓、失衡綜合征、移植排斥、藥物(抗生素及抗癲癇藥物使用)引起，還包括一些應(yīng)激狀態(tài)，如創(chuàng)傷、感染等[1]?；颊咴缙诳杀憩F(xiàn)為疲勞、乏力、頭暈、頭痛、注意力不集中、睡眠障礙、記憶缺失、認(rèn)知障礙，隨著病情進(jìn)展可出現(xiàn)寡言、淡漠、意識(shí)障礙等，而重癥患者呈現(xiàn)為譫妄狀態(tài)、木僵、昏迷、撲翼樣震顫，甚至出現(xiàn)癲癇局限性發(fā)作或全身大發(fā)作，也可表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、肌張力增高、震顫而誤診為帕金森病或綜合征[2-5]。尿毒癥腦病導(dǎo)致的神經(jīng)精神癥狀常常是可逆的，其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征無(wú)特異性。典型影像學(xué)表現(xiàn)是基底核區(qū)、皮質(zhì)或白質(zhì)受累[6]，常表現(xiàn)為腦溝、池、裂增寬、腦室擴(kuò)大，基底核、放射冠、枕葉、丘腦、顳葉、腦橋、島葉附近的低密度病灶[7]，磁共振成像主要表現(xiàn)為彌漫性脫髓鞘改變。尿毒癥導(dǎo)致的中毒代謝性腦病的病理生理是多因素的，主要由細(xì)胞毒性損傷和神經(jīng)遞質(zhì)傳遞障礙引起。目前認(rèn)為代謝毒物及藥物的積累，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)及能量代謝異常，腦組織的氧化應(yīng)激損傷、血腦屏障的改變、缺血性腦微血管改變，興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的失衡是主要致病因素[8-11]?，F(xiàn)就尿毒癥腦病的發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展予以綜述。

1 代謝毒物及藥物的積累

1.1 有機(jī)胍類(lèi)化合物 腎衰竭導(dǎo)致毒素等代謝產(chǎn)物的蓄積，各種代謝產(chǎn)物共同作用是尿毒癥腦病最常見(jiàn)的發(fā)病機(jī)制之一。尿毒癥毒素蓄積導(dǎo)致腦突觸功能受損、神經(jīng)遞質(zhì)氨基酸平衡紊亂、鈉鉀ATP酶泵活性受損、血腦屏障損傷[11]。如尿素、肌酐、尿酸、甲狀旁腺激素、β微球蛋白，胍、多肽、多胺、酚類(lèi)(酚和苯酚)、酚酸和吲哚酸、丙酮、葡萄糖醛酸、肉堿、肌醇、硫酸鹽、磷酸鹽等[1,10]。這些毒物被認(rèn)為可能與抑制腦耗氧和某些呼吸酶活性產(chǎn)物有關(guān)[12]。有機(jī)胍被是引起尿毒癥癥狀的毒性物質(zhì)，肌酐、胍、胍基琥珀酸和甲基胍是實(shí)驗(yàn)性驚厥毒素[9]，在血清及腦中均顯著升高，可能與伴隨尿毒癥腦病的癲癇和認(rèn)知癥狀有關(guān)。胍基琥珀酸可能抑制磷酸戊糖途徑的硫胺素依賴性酶-轉(zhuǎn)酮醇酶影響髓鞘的穩(wěn)定性，參與神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘改變[1,10]；二磷酸硫胺是轉(zhuǎn)酮醇酶的必需輔助因子，參與腦葡萄糖和能量代謝，并對(duì)細(xì)胞代謝和氧化還原反應(yīng)有重要作用[13]。胍基琥珀酸激活N-甲基-D-天冬氨酸受體引起Ca2+內(nèi)流，可能引起Ca2+介導(dǎo)的神經(jīng)毒性[11,14]；同時(shí)胍類(lèi)化合物蓄積，增加了高血壓和缺血性腦損傷的易感性[14]。尿毒癥患者血中同型半胱氨酸水平升高可激活N-甲基-D-天冬氨酸受體引起神經(jīng)毒性和血管內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致缺血性腦改變[9,11]。腎衰竭的糖基化終末產(chǎn)物發(fā)揮神經(jīng)毒性作用和損傷腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致腦血管通透性增加，促進(jìn)毒素向腦內(nèi)擴(kuò)散，加重腦功能障礙[15]。研究認(rèn)為硫酸吲哚酚通過(guò)血腦屏障有可能觸發(fā)腦功能障礙[16]，其發(fā)病機(jī)制包括氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和抑制人星形膠質(zhì)細(xì)胞的促分裂原活化的蛋白激酶通路[17-18]。Fishman和Raskin[19]研究認(rèn)為，毒素于體內(nèi)堆積可降低脈絡(luò)叢清除神經(jīng)遞質(zhì)等代謝產(chǎn)物的能力以及阻斷膠質(zhì)細(xì)胞的傳導(dǎo)作用。

1.2 甲狀旁腺激素 腎衰竭可引發(fā)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，而甲狀旁腺素可引起神經(jīng)精神癥狀[20]，神經(jīng)元內(nèi)的鈣轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)甲狀旁腺激素敏感，甲狀旁腺激素可促使細(xì)胞鈣離子內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)增加的鈣可能在神經(jīng)興奮中起作用[18]，同時(shí)鈣離子異位沉積于腦組織，從而干擾神經(jīng)遞質(zhì)傳遞及電沖動(dòng)的發(fā)放[4,10-11]，甲狀旁腺激素還通過(guò)直接抑制線粒體的氧化磷酸化過(guò)程，影響組織的能量代謝，刺激腎素-血管緊張素分泌、抑制前列腺素分泌，從而損害神經(jīng)系統(tǒng)[4]。盡管如此，臨床上發(fā)現(xiàn)尿毒癥神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可能與個(gè)體的生物學(xué)特性、尿毒癥毒素積聚的速度有關(guān)。

1.3 藥物蓄積 腎臟轉(zhuǎn)運(yùn)體是體內(nèi)各種外源性物質(zhì)、代謝物等清除的重要途徑，包括有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體、有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體等，介導(dǎo)眾多內(nèi)、外源性有機(jī)陰離子型化合物、有機(jī)陽(yáng)離子型化合物及肽類(lèi)化合物(環(huán)境毒素、藥物及其代謝產(chǎn)物)在腎小管的分泌和重吸收，進(jìn)而影響藥物療效或產(chǎn)生毒性作用[21]。腎衰竭導(dǎo)致經(jīng)腎臟代謝及排泄的藥物蓄積與有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體或有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體功能障礙有關(guān)，常見(jiàn)藥物如異煙肼、偽麻黃堿、甲硝唑、阿昔洛韋、甲氧氯普胺、放射造影劑、頭孢類(lèi)抗生素等，抗癲癇類(lèi)、鎮(zhèn)靜類(lèi)藥物(加巴噴丁、卡馬西平、吩噻嗪、苯妥英、地西泮)以及與血漿蛋白結(jié)合的藥物：茶堿、哌唑嗪、丙咪嗪、普萘洛爾、西咪替丁、可樂(lè)定等[10,22]。

2 代謝紊亂

2.1 水、電解質(zhì)、酸解代謝紊亂 代謝紊亂是尿毒癥綜合征的常見(jiàn)表現(xiàn)，因干擾腦代謝，能夠?qū)е录?xì)胞毒性和血管源性腦水腫和尿毒癥腦病。在尿毒癥患者中，大腦表現(xiàn)出代謝活性降低和耗氧量下降。尿毒癥易發(fā)生各種代謝紊亂，如水、電解質(zhì)、酸堿代謝紊亂，營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等代謝紊亂，最常出現(xiàn)高血鉀、稀釋性低血鈉、低鈣、低鎂、高磷、代謝性酸中毒，高血糖或低血糖。尿毒癥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腦細(xì)胞鈉鉀ATP酶被抑制，如甲基胍可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈉含量升高，與癲癇發(fā)作活動(dòng)有關(guān)[9-10]；低鈉血癥可引起腦細(xì)胞水腫、顱內(nèi)壓增高、腦病、癲癇發(fā)作；高鉀繼續(xù)加重腦水腫，導(dǎo)致昏迷；同時(shí)高鉀血癥的細(xì)胞內(nèi)鈣蓄積和鉀-鈣泵的逆轉(zhuǎn)可導(dǎo)致軸突損傷和軸突去極化。鎂離子缺乏能夠降低細(xì)胞膜穩(wěn)定性；低鈣血癥可導(dǎo)致神經(jīng)肌肉興奮性增高，?？梢鸾箲]、失眠、手足抽搐等癥狀[3,8,23]。高鉀及酸中毒相互影響進(jìn)一步加重神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，代謝性酸中毒可增加氨循環(huán)、酸敏離子通道的激活，導(dǎo)致鈉和鈣流入細(xì)胞、膜去極化、細(xì)胞損傷和死亡，影響腦神經(jīng)元代謝，并損害正常的腦功能(導(dǎo)致氧化)[24]。水電解質(zhì)失衡導(dǎo)致下腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)功能紊亂出現(xiàn)尿毒癥肌陣攣[10]。同時(shí)代謝紊亂治療不當(dāng)也會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)損傷，如快速糾正低鈉血癥時(shí)腦橋中央髓鞘溶解。

2.2 營(yíng)養(yǎng)缺乏及透析失衡 腎衰竭患者存在各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的缺乏，如微量元素缺乏、貧血、負(fù)氮平衡等，引起腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的合成及代謝異常。硫胺素缺乏可導(dǎo)致線粒體功能障礙和腦能量衰竭、氧化應(yīng)激、神經(jīng)毒性和興奮性中毒[13]。鐵缺乏時(shí)，即使沒(méi)有貧血，也是認(rèn)知障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25]。貧血導(dǎo)致血細(xì)胞比容下降，同時(shí)組織氧含量降低，腎性貧血引起腦細(xì)胞氧含量下降代償性血流量增加。腦血管血流動(dòng)力學(xué)的改變引起一系列生理改變參與了尿毒癥腦病的發(fā)生。因此Zheng等[26]研究認(rèn)為，預(yù)估腎小球?yàn)V過(guò)率與血細(xì)胞比容和全腦血流量的關(guān)系可能是尿毒癥腦病的發(fā)生機(jī)制之一。透析導(dǎo)致腦滲透壓的改變也會(huì)加重尿毒癥腦病的發(fā)生。血漿及腦脊液存在血腦屏障，腦尿素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)下調(diào)和數(shù)量減少，水轉(zhuǎn)運(yùn)體-水通道蛋白4和水通道蛋白9上調(diào)和某些滲透性物質(zhì)如牛磺酸、谷氨酸，肌醇在腦組織增加導(dǎo)致血漿清除尿素的速度快于腦脊液。由此導(dǎo)致的滲透不平衡，水迅速進(jìn)入腦組織導(dǎo)致急性腦水腫[4]。

3 氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)

3.1 氧化和抗氧化機(jī)制失調(diào) 全身炎癥是慢性腎衰竭的一個(gè)常見(jiàn)特征，胍類(lèi)化合物在腦內(nèi)的蓄積引起細(xì)胞因子和趨化因子不斷增加，腦細(xì)胞炎癥和氧化應(yīng)激導(dǎo)致神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷[27-29]。星形膠質(zhì)細(xì)胞參與多種功能，包括維持血腦屏障，以及調(diào)節(jié)代謝、神經(jīng)元傳遞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和信息傳遞[29]。嚴(yán)重或長(zhǎng)期全身炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致突觸丟失、樹(shù)突改變、神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)發(fā)生受損、記憶功能障礙和下丘腦功能改變[30]。在尿毒癥動(dòng)物模型中已經(jīng)證實(shí)海馬神經(jīng)元的固縮和凋亡[31]。細(xì)胞缺血缺氧會(huì)引起細(xì)胞和細(xì)胞器膜受損，活性氧類(lèi)增加[1]?；钚匝躅?lèi)增加引起線粒體膜破裂導(dǎo)致線粒體功能受損，細(xì)胞的氧化還原受損，能量產(chǎn)生障礙，并激活一系列分解代謝過(guò)程，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[32]。氧化應(yīng)激是由自由基過(guò)度產(chǎn)生或抗氧化機(jī)制的缺乏引起的，涉及的生理過(guò)程有細(xì)胞信號(hào)、免疫應(yīng)答、炎癥等[33]。在慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)動(dòng)物模型的心腎組織中發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)主要通過(guò)以下途徑介導(dǎo)：①核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)的激活；②上調(diào)活性氧產(chǎn)生、氯和氮化合物有關(guān)的酶；③轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β上調(diào)；④下調(diào)核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2[8]。NF-κB是編碼炎癥細(xì)胞因子和趨化因子基因的主要調(diào)控因子，轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子 2 是編碼許多抗氧化和細(xì)胞保護(hù)酶及相關(guān)蛋白的轉(zhuǎn)錄因子。Jing等[34]研究發(fā)現(xiàn)，CKD大鼠的大腦皮質(zhì)顯示出明顯的NF-κB的激活，伴隨單核細(xì)胞趨化蛋白1、環(huán)加氧酶-2和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶等前炎癥分子的上調(diào)；同時(shí)kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1，核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2核轉(zhuǎn)運(yùn)的顯著減少，以及關(guān)鍵靶基因產(chǎn)物如內(nèi)皮型一氧化氮合酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的顯著下調(diào)。Adesso等[18]研究證實(shí)，硫酸吲哚酚能夠促進(jìn)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和環(huán)氧合酶-2的表達(dá)，并伴隨腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6的釋放和硝基酪氨酸的形成。同時(shí)核轉(zhuǎn)錄因子紅系2相關(guān)因子2和芳香烴受體激活進(jìn)一步增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞的炎癥和氧化應(yīng)激，并誘導(dǎo)了神經(jīng)元死亡[16]。

3.3 炎癥因子產(chǎn)生 一氧化氮與活性氧類(lèi)，特別是超氧陰離子的相互作用產(chǎn)生更多的炎癥因子造成細(xì)胞損傷[37]。超氧陰離子的相互作用表現(xiàn)為以單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的激活，白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α等促炎癥因子釋放[38]。這些炎癥介質(zhì)干擾神經(jīng)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和酶蛋白轉(zhuǎn)錄激活途徑，影響腦組織的正常功能。炎癥因子之間形成復(fù)雜的“網(wǎng)絡(luò)”，通過(guò)協(xié)同、級(jí)聯(lián)效應(yīng)發(fā)揮強(qiáng)大的致炎作用[39]。Kalpana等[40]研究發(fā)現(xiàn)，腦缺氧大鼠模型的腦組織中存在的高水平活性氧類(lèi)和一氧化氮能夠激活腦血管內(nèi)皮細(xì)胞NF-κB，并上調(diào)各種細(xì)胞炎癥因子，如單核細(xì)胞趨化蛋白-1、腫瘤壞死因子-α、γ干擾素和白細(xì)胞介素-1β的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，明顯上調(diào)腦內(nèi)微血管內(nèi)皮細(xì)胞間黏附因子(intercelluar adhesion molecule，ICAM)1表達(dá)。Liu等[41]也發(fā)現(xiàn)缺血性急性腎衰竭大鼠的腦組織中有炎癥因子釋放。

3.3.1 ICAM ICAM-1又稱(chēng)CD54，是一種單鏈跨膜糖蛋白屬于黏附分子中免疫球蛋白超家族成員，是炎癥介導(dǎo)物。ICAM-1分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞和各種白細(xì)胞。近年來(lái) ，ICAM-1在各腦損傷中所起的作用越來(lái)越受到人們的重視，正常情況下腦組織ICAM-1少表達(dá)或不表達(dá)，炎癥刺激后ICAM-1表達(dá)明顯增加。ICAM-1能夠促進(jìn)白細(xì)胞的黏附，發(fā)揮炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮，阻塞微血管導(dǎo)致微循環(huán)障礙，同時(shí)釋放自由基、產(chǎn)生大量的蛋白水解酶，特別是基質(zhì)金屬蛋白酶、花生四烯酸代謝產(chǎn)物等損傷神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞、誘導(dǎo)凋亡造成腦組織損傷[42-43]。殷英等[43]研究也證實(shí)，ICAM-1參與血管內(nèi)細(xì)胞損害的病理過(guò)程，導(dǎo)致神經(jīng)元功能損害。

3.3.2 白細(xì)胞介素-1β 白細(xì)胞介素-1β可上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)，并誘導(dǎo)一氧化氮合酶的激活，引起血腦屏障受損導(dǎo)致血管源性腦水腫[44]，同時(shí)白細(xì)胞介素-1β降低腦血流中血管舒張因子活性，增高內(nèi)皮素水平，導(dǎo)致血管收縮，引起腦缺血改變；使膜磷脂過(guò)度降解，直接導(dǎo)致細(xì)胞膜的損傷，造成局部微循環(huán)障礙和細(xì)胞外基質(zhì)破壞，神經(jīng)元和腦細(xì)胞出現(xiàn)水腫、死亡；白細(xì)胞介素-1β還可通過(guò)激活鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞的NF-κB，誘導(dǎo)水通道蛋白4表達(dá)，引起腦水腫病變[44]。朱鳴等[45]研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎衰竭的大鼠海馬神經(jīng)元破壞，同時(shí)伴隨內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白及半胱氨酸蛋白水解酶家族成員12表達(dá)增加，說(shuō)明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡參與尿毒癥腦病的發(fā)生。

3.4 血腦屏障破壞 血腦屏障中的緊密連接蛋白是封閉相鄰內(nèi)皮細(xì)胞之間間隙的復(fù)合物，由若干黏附性分支跨膜蛋白組成，包括咬合蛋白、閉合蛋白和連接黏附分子，這些蛋白錨定在由胞質(zhì)附著蛋白、肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白組成的細(xì)胞內(nèi)蛋白復(fù)合物上。炎癥反應(yīng)、尿毒癥毒素可引起血腦屏障損傷，同時(shí)有毒化學(xué)物質(zhì)和炎性物質(zhì)流入大腦，藥物清除不良，產(chǎn)生更多的神經(jīng)毒性。研究表明，尿素濃度的顯著升高可破壞上皮緊密連接裝置，使有毒物質(zhì)進(jìn)入血流[46]，Jing等[34]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CKD大鼠大腦皮質(zhì)胞質(zhì)附著蛋白、咬合蛋白和連接黏附分子水平顯著降低。因此，CKD導(dǎo)致的腦組織炎癥反應(yīng)和氧化途徑的激活、抗氧化和細(xì)胞保護(hù)系統(tǒng)的抑制、毛細(xì)血管連接復(fù)合物的損害，加重中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙和血腦屏障受損[4]。

4 興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)失衡

大腦神經(jīng)元的活動(dòng)需要神經(jīng)遞質(zhì)的協(xié)調(diào)，能夠維持機(jī)體重要的生理功能，包括感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)、睡眠覺(jué)醒、學(xué)習(xí)記憶及精神活動(dòng)、調(diào)節(jié)自主神經(jīng)活動(dòng)及內(nèi)分泌活動(dòng)。腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變將導(dǎo)致相應(yīng)生理功能紊亂并出現(xiàn)臨床癥狀。研究報(bào)道，在尿毒癥腦病的早期階段(早期感覺(jué)受損)，血漿和腦脊液中甘氨酸(來(lái)自苯丙氨酸)、有機(jī)酸和游離色氨酸的水平升高，谷氨酰胺和γ-氨基丁酸的水平降低，導(dǎo)致大腦中多巴胺和5-羥色胺代謝紊亂[11]。董暉等[47]及Ksiazek[48]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)急慢性腎衰竭并發(fā)腦病時(shí)，大鼠額葉皮質(zhì)及紋狀體內(nèi)多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素明顯降低。早期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和離體組織表明5-羥色胺和兒茶酚胺[48-49]、乙酰膽堿[50]、γ-氨基丁酸和甘氨酸[51]和興奮性氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)參與尿毒癥腦病的發(fā)生。尿毒癥腦脊液有機(jī)化合物的蓄積(特別是胍類(lèi)化合物)打破興奮性神經(jīng)遞質(zhì)和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，代謝產(chǎn)物可通過(guò)興奮N-甲基-D-天冬氨酸受體和抑制γ-氨基丁酸A受體導(dǎo)致皮質(zhì)興奮性增強(qiáng)進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致神經(jīng)精神癥狀[9]。商進(jìn)春和劉麗秋[52]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)尿毒癥腦病組腦組織谷氨酸和γ-氨基丁酸的比值失衡。Heidland等[15]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大鼠腦不同核/區(qū)中Fos和Fra-2基因產(chǎn)物早期激活，大腦各功能區(qū)的Fos和Fra-2的免疫反應(yīng)性增加導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)的釋放障礙，參與了尿毒素腦病的發(fā)生。

5 結(jié) 語(yǔ)

目前對(duì)尿毒癥腦病的病理生理學(xué)雖然尚未完全了解，但尿毒癥毒素(尤其是胍類(lèi)化合物)、甲狀旁腺激素、滲透壓改變、微血栓、電解質(zhì)紊亂、酸中毒、腦代謝紊亂、能量利用障礙、神經(jīng)遞質(zhì)平衡改變、血流改變和免疫反應(yīng)都與此有關(guān)。神經(jīng)元活動(dòng)需要穩(wěn)定的內(nèi)環(huán)境，當(dāng)局部環(huán)境紊亂時(shí)，則出現(xiàn)腦功能障礙。因此以上各種病理生理機(jī)制共同作用引起尿毒癥腦病癥狀。尿毒癥腦病的致殘率、病死率極高，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療可以很大程度上降低患者的死亡率，提高生活質(zhì)量。因此更多與此相關(guān)的機(jī)制需要被發(fā)現(xiàn)，以便更好地指導(dǎo)臨床。