原發(fā)性肝癌患者術(shù)前評估凝血狀況的臨床意義

陳玉娟

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院輸血科，福建 福州 350014)

原發(fā)性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，PHC)是常見的惡性腫瘤，發(fā)病率高，預(yù)后差，我國每年原發(fā)性肝癌的新發(fā)病例及死亡病例占世界新發(fā)及死亡病例的50%以上[1，2]。肝臟既是合成凝血酶原、凝血因子和抗凝血酶的器官，也是合成和滅活纖維蛋白溶解物與抗纖溶物質(zhì)的主要場所，當(dāng)肝臟發(fā)生病變時定會影響機(jī)體所維持的凝血和纖溶兩系統(tǒng)之間的平衡，所以肝病患者均有不同程度的凝血和纖溶異常[3]，因此肝癌較別的腫瘤相比更容易引起止、凝血功能的紊亂[4]。有研究提示，肝癌患者可能出現(xiàn)復(fù)雜的凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)的改變，總體的高凝與抗凝功能降低，纖溶功能低下與繼發(fā)纖溶亢進(jìn)，可交替出現(xiàn)于疾病的各個階段[4]。監(jiān)測原發(fā)性肝癌患者的凝血紊亂的狀況，可以控制和減少圍術(shù)期的出血[5]，減少臨床血液輸注量，達(dá)到提高肝癌患者的治療效果。因此本次研究對原發(fā)性肝癌患者術(shù)前進(jìn)行TEG各指標(biāo)以及傳統(tǒng)的凝血功能和血小板計數(shù)檢測，評估原發(fā)性肝癌患者術(shù)前凝血狀態(tài)對圍術(shù)期異體輸血、術(shù)后1年生存率和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率的臨床參考意義。

1 資料與方法

1．1 病例收集 收集福建省腫瘤醫(yī)院腹部外科2016年1月-2016年12月接受手術(shù)治療的患者103例，其中男性77例，女性 26例；年齡 24～79(54．8±12．1)歲。 患者均依據(jù)術(shù)后病理學(xué)診斷結(jié)果為原發(fā)性肝癌。術(shù)前所有患者進(jìn)行TEG、血常規(guī)以及常規(guī)凝血功能檢查（PT、APTT、Fg、D-D）。

1．2 術(shù)后隨訪 患者術(shù)后接受長期電話隨訪，每6個月隨訪一次，103例成功隨訪，隨訪率100%。

1．3 研究方法 同時采集2例109mmol/L枸櫞酸鈉抗凝靜脈血標(biāo)本2ml和1例乙二胺四乙酸二鉀抗凝靜脈血2ml，前者用于TEG和凝血實驗檢測，后者用于血常規(guī)測。所有標(biāo)本采集后2h內(nèi)完成檢測。TEG檢測采用美國Haemoscope公司TEG分析儀、配套試劑及配套分析軟件，檢測指標(biāo)包括凝血反應(yīng)時間(R值)、凝固角(Angle值)、凝固時間(K值)、血栓最大幅度(MA值)和凝血綜合指數(shù)(CI值)。凝血實驗檢測采用法國Stago公司STA-RFVOL-7ION全自動血凝分析儀及配套試劑，檢測指標(biāo)包括凝血酶原時間 (PT)、PT-國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 (PTINR)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血時間(TT)和纖維蛋白原 (Fg)。血常規(guī)檢測采用日本Sysmex公司XN-1000型全自動血液分析儀及配套試劑，檢測指標(biāo)為PLT。所有操作嚴(yán)格操作試劑和儀器說明書。

1．4 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)使用SPSS-19軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析，計量資料若滿足正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，若不滿足正態(tài)分布則用中位數(shù)±四分位數(shù)間距(M±Q)表示；組間差異的比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，應(yīng)用單因素方差分析進(jìn)行多組比較；樣本數(shù)據(jù)方差不齊用秩和檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(%)表示，組間比較用 χ2檢驗，P＜0．05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 一般資料 共入組病例103例， 年齡24～79(54．8±12．1)歲；男性 77 例，女性 26 例；手術(shù)時間（358．3±124．5）min；術(shù)中出血量（530．4±666．5）ml；住院日（22．2±5．7）d；TNM 分期：I期 28 例、Ⅱ期 24例、Ⅲ期42例、IV期9例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者5例、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者98例。見表1。

表1 圍手術(shù)期HCC患者基本情況

2．2 肝癌不同性別之間患者的TEG參數(shù) 肝癌患者不同性別之間TEG各參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，見表 2。

2．3 肝癌不同年齡組之間患者的TEG參數(shù) 肝癌患者按年齡段分為＜50歲和≥50歲兩組，兩組之間TEG各參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0．05)，見表3。

2．4 肝癌不同病理分期患者手術(shù)前的TEG參數(shù)、常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的比較 在肝癌不同病理分期方面，I期與Ⅲ-Ⅳ期、Ⅱ期與Ⅲ-Ⅳ期TEG 各參數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0．05)，I期與Ⅱ期TEG各參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0．05)，見表4。常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)指標(biāo)：I期與Ⅲ-Ⅳ期比較參數(shù)Fg、D-D差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0．05)，Ⅱ期與Ⅲ-Ⅳ期比較參數(shù)Fg差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)，PLT、PT、APTT 指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0．05)，見表 5。

2．5 肝癌圍手術(shù)期有無輸注紅細(xì)胞懸液患者手術(shù)前的TEG參數(shù)、常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的比較 肝癌患者中圍手術(shù)期有無輸注紅細(xì)胞懸液TEG參數(shù)的比較，兩組間K、MA值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)，其它各參數(shù)無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0．05)，見表6。肝癌患者中圍手術(shù)期有無輸注紅細(xì)胞懸液常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的檢測結(jié)果比較，兩組間 Fg、D-D 值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)，其它各參數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，見表 7。

表2 肝癌患者不同性別之間TEG參數(shù)比較/(M±Q)

表2 肝癌患者不同性別之間TEG參數(shù)比較/(M±Q)

R K αMA CI 6．67±1．34 6．85±1．26＞0．05 2．07±0．66 1．90±0．65＞0．05 68．55±5．39 69．80±5．19＞0．05 62．05±6．28 62．83±8．27＞0．05-0．12±1．79 0．03±1．79＞0．05性別 n男 女 P值77 26

表3 肝癌患者不同年齡段之間TEG參數(shù)比較/(M±Q)

表3 肝癌患者不同年齡段之間TEG參數(shù)比較/(M±Q)

R K αMA CI 6．52±1．25 6．82±1．34＞0．05 2．08±0．71 1．99±0．63＞0．05 68．84±5．20 68．89±5．44＞0．05 62．37±7．28 62．20±6．63＞0．05 0．05±1．80-0．15±1．78＞0．05性別 n＜50歲≥50 P值33 70

表4 肝癌不同分期的TEG的檢測結(jié)果比較/(M±Q)

表4 肝癌不同分期的TEG的檢測結(jié)果比較/(M±Q)

注：aP＜0．05，與 I期比較；bP＜0．05，與Ⅱ期比較。

R K αMA CI 6．64±1．32 6．86±1．35 7．65±1．33ab 2．09±0．74 2．06±0．51 1．95±0．67ab 68．33±6．02 68．35±4．08 72．60±5．44ab 59．53±6．42 61．68±5．13 67．56±7．17ab-0．43±1．90-0．31±1．43 0．32±1．83ab組別 n I期 Ⅱ期Ⅱ-Ⅳ期28 24 51

表5 肝癌不同分期的常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的檢測結(jié)果比較（）/(M±Q)

表5 肝癌不同分期的常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的檢測結(jié)果比較（）/(M±Q)

注：aP＜0．05，與 I期比較；bP＜0．05，與Ⅱ期比較。

PLT（×109/L） PT(S) APTT(S) Fg(g/L) D-D 173．19±70．06 210．47±207．88 210．92±69．11 13．17±0．94 13．33±0．86 13．03±0．87 35．85±3．18 37．85±3．52 36．89±4．49 3．02±0．81 3．14±0．78 3．74±1．13ab 0．54±0．34 0．69±0．44 1．35±1．75a組別 n I期 Ⅱ期Ⅱ-Ⅳ期28 24 51

表6 肝癌患者中圍手術(shù)期有無輸血患者TEG參數(shù)的比較/(M±Q)

表6 肝癌患者中圍手術(shù)期有無輸血患者TEG參數(shù)的比較/(M±Q)

R K αMA CI 6．79±1．47 6．63±1．08 2．04±0．56 1．8±0．78 68．40±4．95 69．53±5．83 61．41±6．07 66．43±7．64-0．27±1．71 0．18±1．86組別 n無輸血有輸血61 42

表7 肝癌患者中圍手術(shù)期有無輸血患者常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的檢測結(jié)果比較（/(M±Q)

表7 肝癌患者中圍手術(shù)期有無輸血患者常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的檢測結(jié)果比較（/(M±Q)

PLT（×109/L） PT(S) APTT(S) Fg(g/L) D-D 199．97±124．80 198．24±80．95 13．13±0．77 13．12±1．04 37．13±3．8 36．40±4．20 3．15±0．89 3．72±1．16 0．62±0．58 1．42±1．84組別 n無輸血有輸血61 42

2．6 肝癌手術(shù)后1年生存與死亡的患者手術(shù)前TEG參數(shù)、常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的比較 肝癌手術(shù)后1年生存與死亡的患者TEG參數(shù)的比較，兩組間 MA 值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)，其它各參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，見表 8。肝癌手術(shù)后1年生存與死亡的患者常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的檢測結(jié)果比較，兩組間APTT、FIB值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)，其它各參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，見表 9。

2．7 肝癌手術(shù)后1年有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者手術(shù)前的TEG參數(shù)、常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的比較肝癌手術(shù)后1年有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者TEG參數(shù)的比較，各參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，見表 10。肝癌手術(shù)后1年有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的檢測結(jié)果比較，兩組間PLT、APTT、FIB 值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0．05)，其它各參數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)，見表 11。

3 討論

正常人體內(nèi)的凝血和抗凝血之間保持著平衡狀態(tài)，多種原因可以打破這種平衡關(guān)系，如凝血因子活性和纖維蛋白原功能的強(qiáng)弱、血小板數(shù)量和功能的變化、血液中抗凝物質(zhì)的增減以及纖溶系統(tǒng)活性的強(qiáng)弱等情況，其中惡性腫瘤和機(jī)體凝血功能的變化關(guān)系非常密切[6]。原發(fā)性肝癌患者圍手術(shù)期常常出現(xiàn)凝血功能障礙的主要原因是肝臟合成的凝血因子減少，脾功能亢進(jìn)等導(dǎo)致血小板數(shù)量減少和功能受抑制，內(nèi)毒素血癥也是加重凝血功能障礙的原因之一[7]。

在本研究中我們發(fā)現(xiàn)肝癌患者不同年齡組和性別組之間的凝血狀態(tài)無明顯差異，有文獻(xiàn)報道[8]，肺癌患者中，女性更易發(fā)生高凝，但Tas等[9]對肺癌患者凝血狀態(tài)的研究后得出相反的結(jié)果，可能與樣本量的大小和病例的選擇差異有關(guān)，不同性別肺癌患者凝血狀態(tài)的差異可能與男女激素水平不同相關(guān)，還需擴(kuò)大樣本的數(shù)量繼續(xù)進(jìn)行研究。本文按年齡將肝癌患者分為＜50歲和≥50歲兩組，兩組患者的凝血狀態(tài)無差別。從病理分期來看，TEG檢測結(jié)果表明Ⅲ-Ⅳ期患者K值較I期、Ⅱ期減小，R、angel角、MA以及 CI值較 I期、Ⅱ期增大，表明分期越晚的肝癌患者，其凝血因子活性減弱、纖維蛋白功能以及血小板聚集功能增強(qiáng)越明顯；傳統(tǒng)凝血及血小板檢測結(jié)果表明Ⅲ-Ⅳ期患者Fg值較I期、Ⅱ期增大，表明傳統(tǒng)凝血檢測項目隨著分期的發(fā)展，纖維蛋白量增加。肝癌患者血漿Fg異常升高不僅提示患者血黏度升高、纖溶亢進(jìn)、易發(fā)生出血傾向，更與腫瘤臨床分期關(guān)系密切[10]，可作為原發(fā)性肝癌患者一個重要的預(yù)后指標(biāo)。傳統(tǒng)的凝血功能檢測是一個靜態(tài)的終點(diǎn)檢測凝血功能的實驗技術(shù)，測定的血樣標(biāo)本是經(jīng)過離心后的血漿，恰恰去掉了血小板這一重要的凝集因素，難以反映整個凝血過程，只能反映血漿中某一階段或某種凝血產(chǎn)物無血小板參與狀態(tài)下的情況[11，12]。TEG是一種以細(xì)胞為基礎(chǔ)全血做血樣標(biāo)本的新型凝血檢測模式，能動態(tài)分析血小板、凝血因子、纖維蛋白原等血液成分之間相互作用、血凝塊形成和纖維蛋白溶解全過程的曲線圖[13]，因此血栓彈力圖比普通凝血檢測能夠更準(zhǔn)確地評估肝癌患者的凝血功能異常狀況。

表8 肝癌手術(shù)后1年生存與死亡的患者TEG參數(shù)的比較/(M±Q)

表8 肝癌手術(shù)后1年生存與死亡的患者TEG參數(shù)的比較/(M±Q)

R K αMA CI 6．72±1．25 6．73±1．92 2．03±0．63 1．93±0．88 68．70±5．20 70．44±6．61 60．84±6．68 68．11±7．19-0．15±1．69 0．52±2．52組別 n生存組死亡組87 16

表9 肝癌手術(shù)后1年生存與死亡的患者常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的檢測結(jié)果比較（/(M±Q)

表9 肝癌手術(shù)后1年生存與死亡的患者常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的檢測結(jié)果比較（/(M±Q)

PLT（×109/L） PT(S) APTT(S) Fg(g/L) D-D 199．73±110．19 194．33±93．79 13．12±0．88 13．24±1．06 32．62±3．95 39．98±3．74 3．13±1．0 4．38±1．07 0．93±1．30 1．46±1．47組別 n生存組死亡組87 16

表10 肝癌手術(shù)后1年有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者TEG參數(shù)的比較/(M±Q)

表10 肝癌手術(shù)后1年有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者TEG參數(shù)的比較/(M±Q)

R K αMA CI 6．65±1．20 6．88±1．55 2．03±0．65 2．00±0．67 68．68±5．29 69．29±5．50 62．29±6．79 62．47±6．96-0．05±1．66-0．16±2．05組別 n無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組70 33

表11 肝癌手術(shù)后1年有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的檢測結(jié)果比較/(M±Q)

表11 肝癌手術(shù)后1年有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者常規(guī)凝血功能及血小板計數(shù)的檢測結(jié)果比較/(M±Q)

PLT（×109/L） PT(S) APTT(S) Fg(g/L) D-D 223．09±120．01 289．00±69．84 13．04±0．85 13．32±0．96 33．12±4．06 39．39±3．31 3．08±0．95 3．86±1．13 1．00±1．47 0．93±0．91組別 n無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組70 33

在本研究中我們將圍手術(shù)期有輸血與無輸血患者的術(shù)前檢測的TEG結(jié)果比較，兩組患者TEG檢測結(jié)果：K值降低、MA計數(shù)升高，表明圍手術(shù)期有輸注懸浮紅細(xì)胞比無輸注懸浮紅細(xì)胞的肝癌患者術(shù)前的血漿Fg和血小板數(shù)量和功能均更高，常規(guī)凝血檢測結(jié)果顯示有輸注懸浮紅細(xì)胞比無輸注懸浮紅細(xì)胞的肝癌患者術(shù)前的Fg和D-D數(shù)量均增高，兩種檢測TEG的結(jié)果更全面，所以我們在術(shù)前監(jiān)測患者的凝血狀況，可以作為監(jiān)測臨床輸血的輔助方法。

在研究術(shù)后1年生存或死亡的患者術(shù)前凝血狀態(tài)時，結(jié)果顯示死亡組相對于生存組凝血因子缺乏，纖維蛋白和血小板增高的狀態(tài)。這與丁麗[14]等人的研究結(jié)果是一樣的：Fg和PLT的水平與晚期肝癌患者的遠(yuǎn)期生存呈負(fù)相關(guān)。說明Fg和PLT等凝血指標(biāo)可作為判斷晚期原發(fā)性肝癌嚴(yán)重程度、治療和預(yù)后的有效指標(biāo)[15]，有助于臨床工作中對患者病情進(jìn)行全面評估和預(yù)測。在術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)前凝血的研究中發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組的同樣出現(xiàn)凝血因子缺乏，纖維蛋白和血小板增高的結(jié)果，這可能是因為：可能是：①肝臟受損時其合成纖溶酶抑制物及清除纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物的功能降低；②腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)后，與內(nèi)皮細(xì)胞、血小板等相互作用，釋放生物活性物質(zhì)，促進(jìn)血小板激活[16]，而血小板激活時，其顆粒含有的Fg等分子可稀釋進(jìn)入血液循環(huán)，參與腫瘤的轉(zhuǎn)移；可見，肝癌患者血漿Fg，異常升高不僅提示患者血黏度升高、纖溶亢進(jìn)、易發(fā)生出血傾向，更與腫瘤臨床分期關(guān)系密切[17]，可作為原發(fā)性肝癌患者一個重要的預(yù)后指標(biāo)。

總之，本研究結(jié)果顯示，原發(fā)性肝癌患者可能出現(xiàn)較為復(fù)雜的凝血功能異常，且與肝細(xì)胞受損程度密切相關(guān)。術(shù)前進(jìn)行凝血功能檢查能在一定程度上反映肝癌患者的病情變化，有助于臨床工作中對患者病情進(jìn)行全面評估和預(yù)測。