炎癥性腸病與情緒障礙

李思慧, 吳巧鳳

李思慧, 吳巧鳳, 成都中醫(yī)藥大學針灸推拿學院 四川省成都市 610075

李思慧, 吳巧鳳, 成都中醫(yī)藥大學針灸與內穩(wěn)態(tài)調節(jié)研究所 四川省成都市 610075

核心提要： 近年來, 情緒在炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)中的作用越來越受到重視. 不良情緒可加重臨床癥狀, 增加復發(fā)率, 降低治療依從性等, 一定的心理干預可提高患者的生存質量. 本文梳理了情緒與IBD的關系, 為IBD發(fā)病及治療提供線索.

0 引言

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種慢性、復發(fā)性、非特異性腸道疾病, 包括克羅恩病(crohn's disease, CD)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis, UC). 近年來IBD發(fā)病有明顯上升趨勢, 除歐美等高發(fā)地區(qū)外, 原本低發(fā)病率地區(qū)如東歐、亞洲等, 其患病率也呈持續(xù)上升趨勢. 中國UC和CD的患病率分別為(120-200)/10萬和(50-200)/10萬[1], 嚴重地影響著患者的生活質量和社會經(jīng)濟發(fā)展. 目前IBD發(fā)病原因未知, 可能與遺傳、環(huán)境、異常的免疫應答及情緒等多種因素相關. 其中, 情緒障礙與IBD的關系逐漸引起人們的重視. 研究發(fā)現(xiàn),IBD患者較健康人群普遍存在不同程度的情緒紊亂[2],如焦慮、抑郁、敏感、內向、悲觀、失望等, 反之, 長期處于情緒障礙中, 不但會加重患者的病情, 降低患者的生活質量, 同時還會增加IBD復發(fā)的風險[3,4]. 故本文就情緒障礙與IBD的關系進行梳理及總結.

1 IBD情緒障礙的流行病學

1.1 IBD患者焦慮和抑郁的發(fā)生率 IBD患者易伴有抑郁、焦慮情緒, 據(jù)報道其抑郁癥發(fā)生率是全球平均抑郁癥發(fā)生率的2-4倍[5], 焦慮癥發(fā)生率是全球平均焦慮癥發(fā)生率的2-5倍[6], 且其嚴重程度與疾病活動度、生活質量等密切相關. Bhamre等[7]對170名IBD患者的觀察性研究表明, 抑郁發(fā)生率為34.3%, 焦慮發(fā)生率為18.6%, 二者與疾病活動度呈正相關. Iglesiasrey等[8]對875名患者的橫斷面調查顯示, 抑郁發(fā)生率為20.1%, 焦慮發(fā)生率為10.5%. Bennebroek Evertsz等[9]的臨床調查顯示, 231名IBD患者中抑郁、焦慮的發(fā)生率為43%. 國內胡蘭等[10]通過臨床調查發(fā)現(xiàn)在231名IBD患者中, 抑郁發(fā)生率為59.90%, 焦慮發(fā)生率為66.18%. 胡義亭等[11]發(fā)現(xiàn), 60名患者中60%有抑郁情緒, 45%有焦慮情緒, 且嚴重影響患者生活質量. 陳晨等[12]納入101名患者的臨床調查提示, 抑郁發(fā)生率為44.5%, 焦慮發(fā)生率為48.5%. 李雪嬌等[13]的臨床調查顯示, 102名患者中, 抑郁發(fā)生率為65.69%, 焦慮發(fā)生率為47.06%. 李曉婷等[14]發(fā)現(xiàn), 115名IBD患者中48.6%有抑郁癥狀, 42.6%有焦慮癥狀. 張茂琛等[15]針對CD的臨床調查表明, 128名患者中, 抑郁發(fā)生率為61.7%,焦慮發(fā)生率為83.5%. 一項前瞻性研究顯示有55%的IBD患者會產(chǎn)生抑郁、焦慮情緒[16]. Vegni等[17]的隊列研究提示約40.9%的IBD患者認為抑郁或焦慮癥狀是引發(fā)IBD的原因之一. Bannaga等[18]報道IBD疾病緩解期約有35%合并有抑郁或焦慮情緒, 活動期合并有抑郁情緒的患者高達60%, 焦慮情緒更高達80%. 上述流行病學調查顯示IBD患者存在廣泛的焦慮與抑郁情緒障礙. 系統(tǒng)評價的證據(jù)則更具說服力, Neuendorf等[19]對所納入的171篇文章、158371名患者的系統(tǒng)評價研究表明, IBD患者焦慮的發(fā)生率約為20%, 抑郁的發(fā)生率約為15%. 在這158371名患者中, 與疾病的緩解期相比, 處于疾病活動期的IBD患者焦慮發(fā)生率更高, 為75.6%, 抑郁癥狀的發(fā)生率為21.6%. Mikocka-Walus等[20]的系統(tǒng)評價也顯示,處于活動期的IBD患者抑郁發(fā)生率為66.4%, 焦慮發(fā)生率為34.7%, 提示IBD患者較正常人更易產(chǎn)生抑郁、焦慮癥狀, 且疾病活動期負面情緒產(chǎn)生率更高.

1.2 IBD患者其它情緒障礙的發(fā)生率 IBD患者可具有神經(jīng)質、內向、敏感、易激惹、易怒等心理障礙及對外界刺激反應強烈, 環(huán)境適應能力較差等特點. Neuendorf等[19]的系統(tǒng)評價提示, 除抑郁焦慮外, IBD患者強迫癥的發(fā)生率為9.4%, 高于世界平均強迫癥患病率2%. Sewitch等[21]的橫斷面研究顯示, 處于疾病活動期的IBD患者約有50%伴有悲傷情緒. 此外, Carrozzino等[22]的系統(tǒng)評價提示約有33%的IBD患者有述情障礙, 即以“病人不能識別、描述情感, 不能與他人交流情感”為特點[23], 這是一種獨立于抑郁、焦慮的情緒障礙. 但在伴有抑郁及焦慮的IBD患者中, 述情障礙發(fā)生率更高, 可分別達33.3%及42%[24]. 無論是哪種情緒改變, 均能嚴重地影響IBD患者的康復.

2 情緒障礙對IBD患者的影響

消化系統(tǒng)是情緒的反應板, 據(jù)報道有45%-75%的消化疾病伴有心身因素[25]. 針對IBD疾病, 不良情緒會影響腸動力及腸道促炎因子與抑炎因子的平衡, 破壞腸道黏膜屏障, 從而加重臨床癥狀、疾病活動度、增加遠期復發(fā)率、影響患者生活質量、睡眠質量等. Mawdsley等[26]發(fā)現(xiàn), 焦慮或抑郁會導致異常的結腸運動形式, 結腸運動次數(shù)及幅度會增加; 同時會抑制機體免疫力, 損傷腸道黏膜屏障功能, 使腸上皮通透性增加, 細菌抗原及毒物更易滲透至腸道黏膜下層. Chen等[27]發(fā)現(xiàn)抑郁或焦慮會導致部分腸道菌群移位及腸道微生物豐富度和數(shù)量的改變. Cámara等[28]發(fā)現(xiàn)處于不良情緒狀態(tài)下, 被激活的肥大細胞會脫顆粒釋放相應促炎因子如IL-1、IL-8、IL-23等, 從而加重腸道炎癥反應. Yongwen等[29]及張淑艷等[30]的臨床調查發(fā)現(xiàn)情緒障礙會增加自主神經(jīng)的興奮性, 通過調節(jié)內臟核團加重疼痛感, 使IBD患者腹痛程度升高.

此外, 情緒紊亂的程度也與疾病的嚴重程度密切相關, 有效的情緒管理對IBD疾病的康復與治療具有重要價值. Castillo等[31]的研究發(fā)現(xiàn), 與沒有或者輕度抑郁癥的CD患者相比, 中度至重度抑郁癥的CD患者出現(xiàn)中重度IBD疾病活動的可能性增加2.165倍(OR = 2.165,P= 0.022); 此外, 與沒有或輕度抑郁癥相比, 中度至重度抑郁癥的UC患者出現(xiàn)中度至重度IBD疾病活動的可能性為3.151倍(OR = 3.151,P= 0.008). 一項納入763449例UC患者的大樣本研究[32]發(fā)現(xiàn), 從1994年至2009年間, 在UC發(fā)病前后出現(xiàn)的情緒障礙均對UC的進展有一定影響,提示情緒障礙可能為導致UC的病因之一. Narula等[33]的前瞻性縱向隨訪研究提示, 從2008-2016年間, 在納入研究時已具有不同程度焦慮癥狀的125名IBD患者較剩下289名患者更易產(chǎn)生不良結局, 如高疾病活動度, 高復發(fā)率, 高住院率等. Mikocka-Walus等[20]的一項大樣本、前瞻性、納入2007例IBD患者的隊列研究發(fā)現(xiàn), 隨著病程推移, 抑郁癥、焦慮癥和臨床復發(fā)癥狀之間存在顯著聯(lián)系(P= 0.000001). Ghosh等[34]的前瞻性隊列研究(n=2007), 提示抑郁癥的存在會增加IBD的復發(fā)率(P＜0.001).Izaguirre等[35]在關于青少年IBD患者的自我效能量表的評分結果中發(fā)現(xiàn), IBD患者的情緒障礙程度及臨床癥狀嚴重程度與自我效能得分呈負相關, 即情緒障礙程度越低, 臨床癥狀越輕, 患者自我效能得分越高, 生活質量水平越高.

《IBD診斷與治療的共識意見(2018年, 北京)》[36]中強調, 在臨床治療中要加強患者的情緒管理以降低疾病嚴重程度、復發(fā)頻率, 預防并發(fā)癥, 減少住院和手術切除率, 提高生活質量. 研究顯示從情緒管理方面著手, 確可有效地改善患者的情緒障礙[37], 并能一定程度緩解患者的臨床癥狀及提高其生活質量. 首先, 抗焦慮抑郁藥的作用不容忽視, 已有研究[38]證明抗抑郁藥可有效地降低IBD的活動性, 緩解患者胃腸道的癥狀. 例如,Daghaghzadeh等[39]將抗抑郁藥物度洛西汀應用于IBD患者的治療過程中, 12 wk后完成試驗的35名患者的抑郁、焦慮狀態(tài)得以改善(P= 0.041,P= 0.049), 生存質量得以提高(P= 0.015), 并且改善程度遠大于安慰劑組. 一項納入了14例經(jīng)低劑量三環(huán)類抗抑郁藥治療的UC患者的回顧性研究提示[40], 與治療前相比, 患者在抗抑郁治療一年內UC的復發(fā)率(P= 0.002)和類固醇類藥物的使用率(P＜0.001)均顯著降低. 張煒等[41]發(fā)現(xiàn)加用氟哌噻噸美利曲辛的黛力新組IBD患者較采用常規(guī)療法的對照組, 臨床癥狀改善更為明顯, 潰瘍愈合率更高(χ2= 11.99,P＜0.05). 胡義亭等[42]將60名IBD患者分為黛力新組(n=30)及對照組(n= 30), 進行抗抑郁焦慮治療后, 黛力新組患者抑郁自評量表(self-rating depression scale, SDS)及焦慮自評量表(self-rating anxiety scale, SAS)較前均有明顯下降(P＜0.05), 且評分水平明顯低于對照組(P＜0.05). 研究顯示抗焦慮或抗抑郁治療可提高患者的生活質量, 同時降低腸道的炎癥水平. 其次, 認知行為療法也對緩解IBD癥狀有益. 劉春霞等[43]采用認知行為干預療法輔助治療IBD, 10 wk后, 研究組的患者SAS、SDS評分較干預前明顯下降(47.11±8.82, 38.25±9.33), (48.13±9.33,41.28±7.13), (P＜0.01); 研究組評分水平明顯低于對照組(P＜0.01), 患者的心理狀態(tài)明顯改善, 生活質量也得到顯著提升. Schoultz等[44]的多中心臨床試驗也提示認知行為療法可改善IBD患者的抑郁、焦慮等(P= 0.083,P= 0.027), 情緒管理后即可提高患者的生活質量. Lores等[45]在為期一年的綜合心理療法干預后, 患者的抑郁(M1 = 8.38 vs M2 = 6.42,P＜0.001)、焦慮(M1 = 12.11vsM2 = 9.59,P＜0.001)、整體壓力水平(M1 = 17.99vsM2= 13.96,P＜0.001)、生活質量(M1 = 57.60vsM2 = 64.10,P＜0.001)均有不同程度改善. Gracie等[46]的系統(tǒng)評價證實在短期內心理療法及認知行為療法可改善患者的抑郁癥狀、提升患者生活質量, 其納入從1947-2016年間的發(fā)表的臨床對照試驗共1196人, 抑郁評分(P= 0.04; I2= 0%)與生活質量(P= 0.01;I2= 42%)對比對照組均有較大改善. 此外, Wynne等[47]為期8 wk的臨床對照試驗表明接受與實現(xiàn)療法也能明顯改善壓力(P= 0.036)、抑郁(P= 0.010)及整體生活質量水平(P= 0.009).

3 情緒障礙參與IBD發(fā)生發(fā)展的機制

腸道菌群及相關神經(jīng)-內分泌-免疫網(wǎng)絡是目前認為廣泛參與IBD和情緒障礙的重要原因. 菌群可以通過自身代謝及產(chǎn)物影響機體, 而機體也可通過神經(jīng)、免疫、內分泌系統(tǒng)網(wǎng)絡調節(jié)腸道菌群的變化, 但具體機制目前尚不清楚, 相關研究亟待深入.

作為神經(jīng)內分泌系統(tǒng)重要的組成部分, 下丘腦-垂體-腎上腺軸(the hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)的異常與抑郁、焦慮、雙相障礙等密切相關[48]. 在長期的情緒障礙如抑郁、焦慮等應激狀態(tài)下, HPA軸被激活,介由下丘腦及外周腎上腺釋放的促腎上腺皮質激素釋放因子(corticotropin releasing factor, CRF)一方面直接影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性, 另一方面可作用于腸道, 使其發(fā)生相應物理改變或導致腸道菌群紊亂(圖1).

不良情緒可首先興奮大腦皮質, 其次通過邊緣系統(tǒng)皮質-紋狀體-蒼白球-下丘腦環(huán)路興奮下丘腦, 使其釋放CRF. CRF的存在可使腎上腺皮質釋放糖皮質激素, 抑制免疫功能, 損傷腸道黏膜屏障功能[26], 使細胞毒性物質滲透, 加重腸道炎癥. 其次, CRF可導致交感神經(jīng)功能亢進, 兒茶酚胺和腎上腺髓質釋放增加, 結腸運動次數(shù)和幅度增強, 產(chǎn)生異常的結腸運動形式, 加重IBD患者的臨床癥狀[26]. CRF還可使腸道肥大細胞的數(shù)量增多[27],活性增強, 削弱腸道黏膜的屏障作用, 通過肥大細胞脫顆粒的方式及促炎因子的釋放加重局部腸道炎癥. 同時, CRF能導致自主神經(jīng)中樞核團對內臟感覺及疼痛反應的調控等改變, 引發(fā)對胃腸道功能狀態(tài)的感知反應和調控偏差, 導致相應運動感覺異常. CRF還可降低食欲,使人體攝入腸道營養(yǎng)不足, 增加腸黏膜上皮的損傷概率. 此外, 精神心理因素還可使患者血清中的CD8+T細胞、NK細胞減少、T細胞功能異常[49], 導致機體免疫功能的異常.

此外, 不良情緒的刺激可通過中樞激活交感神經(jīng)系統(tǒng), 進而破壞腸道通透性、改變腸道微生物的構成、增加免疫刺激劑中細菌細胞壁免疫成分的循環(huán)水平, 進而增加細胞毒物的成分及促炎因子的釋放. 研究證明,持續(xù)4 mo慢性間斷性的注射脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)可造成小鼠的抑郁狀態(tài)[50], 急性的LPS紊亂也可導致抑郁樣行為的出現(xiàn). LPS紊亂會產(chǎn)生炎性、氧化性及硝化性(inflammatory, oxidative and nitrosative, IO and NS)過程及Toll樣受體, 升高中樞及外周的相關促炎細胞因子水平如TNF-α, IL-1β等, 并通過改變膠質細胞活性導致中樞炎癥及抑郁樣行為.

情緒障礙還可激活免疫細胞, 誘發(fā)IgM和IgM的免疫應答, 使腸道共生菌移位, 加重腸道炎癥. 外源性刺激可激活腸道的肥大細胞, 使其脫顆粒釋放出促炎細胞因子如IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α等, 增加腸道上皮通透性, 細菌抗原及毒物滲入腸道黏膜下層加重腸道炎癥. 研究證明[49], 長期暴露于應激狀態(tài)下(如情緒障礙及負性生活事件等)可改變腸道黏膜超微結構, 并增加促炎因子如IL-1β、IL-6、TNF-α的產(chǎn)生, 加重炎癥狀態(tài)及腸道代謝的異常. 異常的腸道炎癥狀態(tài)及腸道代謝異常反過來加重情緒障礙, 形成惡性循環(huán). 研究證明,不平衡的人犬尿氨酸(Kyn)與色氨酸(tryptophan)的比值及5-HT水平可能造成抑郁狀態(tài). 中樞神經(jīng)系統(tǒng)中, 5-HT參與了情緒的調節(jié)過程、行為及認知功能. 在炎癥狀態(tài)下可促進人犬尿氨酸的產(chǎn)生酶生成, 進而加速色氨酸介由人犬尿氨酸途徑的代謝頻率, 使5-HT水平降低[51], 又可通過調節(jié)腦內海馬組織BDNF的水平及其mRNA表達降低環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白的磷酸化, 加重情緒障礙[52]. 此外, Kyn還可通過分解代謝的喹啉酸[51], 一種神經(jīng)毒性劑, 抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDA)參與抑郁癥狀的產(chǎn)生過程.

4 結論

隨著醫(yī)學模式從“生物-醫(yī)學”模式向“生物-心理-社會”模式轉變, 情緒對疾病的影響日益受到關注. IBD作為一種心身疾病, 很有必要全面梳理情緒障礙在IBD中的作用, 深入研究情緒與IBD之間相互作用的機制.目前, 在臨床工作中, 針對情緒障礙的診斷及監(jiān)管仍有一定問題. Lewis等[53]的研究表明, 在被調查的242名IBD患者中, 33%擁有抑郁癥狀及67%擁有焦慮癥狀的患者均被漏診. 其中男性被漏診抑郁癥的概率更高(OR =3.36; 95%CI: 1.28-8.85). Janmohamed等[54]的研究表明僅有32%及42%的焦慮、抑郁癥狀被臨床診斷, 剩余患者的情緒問題在臨床治療過程中可能因量表評估工具使用不當?shù)仍蛟斐陕┰\. 除漏診外, Moulton等[55]的最新研究提出, 當前應用于診斷抑郁的醫(yī)院焦慮抑郁評分(hospital anxiety and depression scale, HADS)僅有38%的診斷敏感性, 即被診斷的部分IBD患者中可能存在誤診.在臨床中, 應用于抑郁的常用量表目前有HADS、患者健康問卷(patient health questionnaire, PHQ-8/9)及SDS等.應用于焦慮的常用量表為HADS及SAS. 在針對IBD疾病中產(chǎn)生的抑郁、焦慮情緒, 不同量表有各自的不足.HADS為綜合量表, 適用范圍廣, 信度好, 內部一致性高,但在評判IBD過程中并未囊括其特有的軀體癥狀如疲倦、睡眠障礙等而顯得效度較低, 在評判過程中可能會受到軀體癥狀影響而產(chǎn)生偏倚. Bernstein等[2]針對以上量表的信效度分析表明, HADS的臨界值(cut-point)較其他量表敏感性更低. 相比之下, PHQ-9量表更適合應用于IBD患者情緒障礙的評價因其納入了軀體癥狀及自殺傾向等多種問題. SAS及SDS為自評量表, 雖具有耗時較短, 評定速度快, 便于隨訪等優(yōu)勢, 但SAS與其他焦慮量表相較其評定一致性僅為輕到中等程度[56], SDS則特異性較低. 目前臨床治療過程中針對不良情緒的監(jiān)管力度仍顯不足, Bennebroek等的[9]研究提示, 伴有不良情緒的IBD患者中僅17.9%接受精神心理干預治療, 10.5%服用抗抑郁藥, 7.4%服用抗焦慮藥, 3%同時服用抗抑郁和抗焦慮藥, 證明除明確診斷外, 施行相應管理措施也尤為重要.

圖1 情緒障礙參與炎癥性腸病發(fā)病的部分機制.

此外, 究竟是什么原因引發(fā)了抑郁、焦慮等情緒仍不清楚, 可能與軀體癥狀、性別、年齡、疾病活動度、手術、社會支持度等相關. Jonefj?ll等[57]的納入288名IBD患者的橫斷面研究及Chavarría等[58]的納入544名IBD患者的前瞻性多中心研究(n= 22)均表明, 其中有41%有疲倦癥狀, 其嚴重程度與抑郁、焦慮等情緒障礙的嚴重程度密切相關. Hood等[59]的臨床調查顯示, 睡眠障礙與情緒關系密切, 可能成為引發(fā)不良情緒的高危因素之一. 即不良情緒極有可能由軀體癥狀而誘發(fā), 故在臨床治療中, 有針對性的緩解軀體癥狀可能會降低不良情緒的發(fā)生率.

臨床針對IBD情緒紊亂治療方面已有一些針對性的措施, 但在眾多的精神心理療法中, 究竟哪一種療法能達到最好的療效仍有待進一步研究. 此外, 情緒狀態(tài)究竟改善到何種程度才能將對IBD患者的影響降到最低, 從而更好地緩解IBD患者的臨床癥狀及降低遠期復發(fā)率, 我們又將如何將情緒改善程度進一步量化, 這些問題也是目前研究的熱點. 總之, IBD是生物、心理和社會共同作用的結果, 隨著生活方式的改變, 生活節(jié)奏的加快, 應激源的增加, 情緒、應激等極易誘發(fā)IBD, 而針對性地情緒管理將具有重要的緩沖作用. 因此, 對于IBD患者, 臨床上在應用藥物治療的同時, 還應注意給予心理治療, 使患者盡快康復.