合并子宮內(nèi)膜息肉不孕癥患者息肉切除術(shù)后行輔助生殖助孕活產(chǎn)率的影響因素分析

梁新新，林睿，李懋，馬媛，肖西峰

(中國(guó)人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖醫(yī)學(xué)中心，西安 710038)

子宮內(nèi)膜息肉(EPs)是由局部子宮內(nèi)膜增生形成，是臨床上常見(jiàn)的宮腔占位性病變[1]。臨床上患病率約為7.8%～50%[2]，不孕婦女中發(fā)病率更高[3]。EPs可影響子宮內(nèi)膜容受性，在育齡婦女中，常導(dǎo)致不孕[4]、反復(fù)種植失敗[5]及流產(chǎn)[6]。經(jīng)宮腔鏡子宮內(nèi)膜息肉電切術(shù)(TCRP)是目前EPs的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[3]。特別是對(duì)于合并內(nèi)膜息肉的不孕癥患者，建議先行TCRP以提高輔助生殖技術(shù)(ART)助孕治療的成功率，降低患者醫(yī)療成本[7]。雖然TCRP已被證實(shí)有效，但在TCRP過(guò)程中，子宮內(nèi)膜組織通常是通過(guò)環(huán)形雙極電極來(lái)進(jìn)行處理。據(jù)報(bào)道，TCRP后子宮內(nèi)膜厚度可平均減少1.2 mm[8]，因此需要關(guān)注一些潛在的不利于息肉電切術(shù)后內(nèi)膜恢復(fù)的影響因素。此外，TCRP中的其他因素包括息肉的位置和數(shù)量、宮腔恢復(fù)至行IVF/ICSI治療的時(shí)間間隔也很重要。既往研究中對(duì)患者施行的手術(shù)方法是組織剪和電切鏡混合操作[9]，鮮有數(shù)據(jù)研究宮腔鏡下單純應(yīng)用環(huán)形雙極電極對(duì)術(shù)后助孕活產(chǎn)的高危因素。本研究的目的是探索宮腔鏡下使用環(huán)形雙極電極切除息肉后影響ART助孕活產(chǎn)率的高危因素，以期為臨床診療提供思路和參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析2015年6月至2016年12月空軍軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心明確診斷為EPs的不孕婦女。診斷標(biāo)準(zhǔn)及手術(shù)指征均參照2012年美國(guó)婦科腔鏡學(xué)會(huì)(AAGL)《子宮內(nèi)膜息肉診斷及治療實(shí)踐指南》[1]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后病理檢查確診為EPs；(2)不孕原因?yàn)榕揭蛩兀狠斅压芤蛩?、排卵功能障礙、子宮內(nèi)膜異位癥等；(3)通過(guò)IVF/ICSI助孕治療；(4)促排卵方案為長(zhǎng)方案/拮抗劑方案。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)卵巢功能低下；(2)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；(3)宮腔粘連，子宮畸形或息肉復(fù)發(fā)；(4)染色體異常行植入前遺傳學(xué)診斷/篩查(PGD/PGS)助孕；(5)微刺激和自然周期；(6)失訪或數(shù)據(jù)缺失。

排除相關(guān)因素后一共納入496例患者，根據(jù)最后的活產(chǎn)情況分為兩組：無(wú)活產(chǎn)組(n=250)和活產(chǎn)組(n=246)，比較兩組患者的一般資料及助孕治療相關(guān)參數(shù)等。

二、研究方法

1.TCRP和IVF/ICSI助孕：所有患者均由同一名醫(yī)生使用直徑為4 mm的環(huán)形雙極電極切除息肉，且EPs的診斷由病理科獨(dú)立完成。TCRP術(shù)后，所有患者促排卵方案按本中心標(biāo)準(zhǔn)長(zhǎng)方案、拮抗劑方案進(jìn)行，手術(shù)具體方式及IVF/ICSI助孕流程同我科既往研究[10]。

2.變量收集及觀察指標(biāo)：記錄患者的年齡、體重指數(shù)(BMI)等基線(xiàn)資料，及TCRP相關(guān)因素包括息肉的位置和數(shù)量、術(shù)后恢復(fù)時(shí)間及宮腔恢復(fù)到胚胎移植時(shí)間間隔。術(shù)后恢復(fù)時(shí)間是指從TCRP術(shù)后至宮腔鏡下證實(shí)宮腔恢復(fù)正常的持續(xù)時(shí)間。同時(shí)還記錄IVF/ICSI后妊娠結(jié)局相關(guān)參數(shù)，如活產(chǎn)率等?；町a(chǎn)率是指妊娠28周后出生存活超過(guò)28 d的嬰兒。雙胎或多胎分娩記為1次活產(chǎn)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組患者一般資料比較

共納入496例研究對(duì)象，其中246例(49.6%)獲得活產(chǎn)。活產(chǎn)組患者的平均年齡顯著小于無(wú)活產(chǎn)組(P=0.001)，BMI顯著低于無(wú)活產(chǎn)組(P=0.025)，術(shù)后恢復(fù)時(shí)間亦顯著短于無(wú)活產(chǎn)組(P=0.005)(表1)。

二、兩組患者助孕及妊娠結(jié)局各項(xiàng)指標(biāo)比較

在IVF/ICSI治療期間，無(wú)活產(chǎn)組的子宮內(nèi)膜厚度顯著薄于活產(chǎn)組(P=0.011)；無(wú)活產(chǎn)組中HCG陽(yáng)性率為22.8%，臨床妊娠率為14.8%，其中86.5%患者流產(chǎn)，13.5%患者發(fā)生異位妊娠，與活產(chǎn)組各指標(biāo)比較均有顯著性差異(P<0.05)(表2)。

組 別例數(shù)年齡BMI(kg/m2)不孕原因不孕類(lèi)型男方因素女方因素雙方因素不明原因原發(fā)性不孕繼發(fā)性不孕無(wú)活產(chǎn)組25031.6±4.923.0±3.7186(74.4)41(16.4)10(4.0)13(5.2)170(68.0)80(32.0)活產(chǎn)組 24630.3±3.9*22.3±3.2*176(71.5)46(18.7)9(3.7)15(6.1)182(74.0)64(26.0)組 別例數(shù)妊娠次數(shù)息肉位置息肉數(shù)目單純前壁單純后壁前后壁合并單發(fā)息肉多發(fā)息肉術(shù)后恢復(fù)時(shí)間(d)宮腔恢復(fù)至移植間隔時(shí)間(d)無(wú)活產(chǎn)組2500.3±0.662(24.8)82(32.8)106(42.4)38(15.0)212(85.0)45.6±35.8139.7±116.7活產(chǎn)組 2460.2±0.571(28.9)69(28.0)106(43.1)39(15.9)207(84.1)38.7±25.1*138.9±103.5

注：與無(wú)活產(chǎn)組比較，*P<0.05

組 別例數(shù)促排卵方案受精方式移植周期類(lèi)型GnRH激動(dòng)劑長(zhǎng)方案GnRH拮抗劑方案IVFICSI新鮮胚胎移植凍融胚胎移植無(wú)活產(chǎn)組250200(80.0)50(20.0)183(73.2)67(26.8)98(39.2)152(60.8)活產(chǎn)組 246202(82.1)44(17.9)178(72.4)68(27.6)90(36.6)156(63.4)組 別例數(shù)Gn用量(支)HCG日內(nèi)膜厚度(cm)HCG日子宮內(nèi)膜形態(tài)ABC無(wú)活產(chǎn)組25030.37±12.480.98±0.147(2.8)222(88.8)21(8.4)活產(chǎn)組 24630.94±11.091.01±0.14*10(4.1)221(89.8)15(6.1)組 別例數(shù)平均獲卵數(shù)移植胚胎類(lèi)型卵裂期胚胎囊胚期胚胎移植胚胎數(shù)HCG陽(yáng)性否是無(wú)活產(chǎn)組25014.10±5.75226(90.4)24(9.6)1.86±0.34193(77.2)57(22.8)活產(chǎn)組 24614.78±5.56223(90.7)23(9.3)1.89±0.310(0.0)*246(100.0)*組 別例數(shù)臨床妊娠流產(chǎn)異位妊娠否是否是否是無(wú)活產(chǎn)組250213(85.2)37(14.8)5(13.5)32(86.5)32(86.5)5(13.5)活產(chǎn)組 2460(0.0)*246(100.0)*246(100.0)*0(0.0)*246(100.0)*0(0.0)*

注：與無(wú)活產(chǎn)組比較，*P<0.05

三、各影響因素指標(biāo)的多因素分析

將一般資料、助孕過(guò)程相關(guān)參數(shù)中兩組有顯著性差異的變量納入多因素分析，同時(shí)考慮到息肉相關(guān)變量包括息肉位置、數(shù)量等因素，行多元回歸分析發(fā)現(xiàn)年齡、BMI、術(shù)后恢復(fù)時(shí)間和HCG日子宮內(nèi)膜厚度仍具有顯著性差異(P<0.05)，考慮為影響TCRP術(shù)后活產(chǎn)率的獨(dú)立因素；而息肉的位置和數(shù)量、宮腔恢復(fù)至胚胎移植間隔時(shí)間可能并不影響后續(xù)活產(chǎn)率(P>0.05)(表3)。

表3 活產(chǎn)率多因素分析

注：*P<0.05

四、宮腔恢復(fù)時(shí)間與移植前子宮內(nèi)膜厚度相關(guān)性分析

為進(jìn)一步探討宮腔恢復(fù)時(shí)間與HCG日子宮內(nèi)膜厚度間的關(guān)系，采用線(xiàn)性相關(guān)分析，結(jié)果顯示兩者呈負(fù)相關(guān)，如圖1所示，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[r=-0.171，95%CI(-0.259，-0.081)，P<0.001]。

圖1 宮腔恢復(fù)時(shí)間與HCG日子宮內(nèi)膜厚度間相關(guān)性分析

討 論

EPs是一種宮內(nèi)良性病變，可通過(guò)多種方式影響ART助孕結(jié)果[9，11]。研究顯示TCRP術(shù)可以提高EPs患者ART助孕的妊娠率[3]。因此，建議患者在行ART助孕治療前處理EPs[12]。EPs患者的ART助孕治療中，TCRP術(shù)前術(shù)后有哪些因素可影響IVF/ICSI助孕結(jié)局對(duì)于臨床醫(yī)生、患者來(lái)說(shuō)具有重要的醫(yī)療價(jià)值。本研究結(jié)果顯示年齡、BMI、術(shù)后恢復(fù)時(shí)間和HCG日子宮內(nèi)膜厚度可能是影響TCRP術(shù)后IVF/ICSI助孕治療活產(chǎn)率的獨(dú)立因素。

目前有研究證實(shí)，隨著年齡和BMI的增加，活產(chǎn)率下降[13]，我們的研究也驗(yàn)證了該現(xiàn)象。此外，我們還分析了TCRP術(shù)后影響ART活產(chǎn)的相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)術(shù)后恢復(fù)時(shí)間是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。在我們的研究中，數(shù)據(jù)顯示活產(chǎn)組術(shù)后恢復(fù)時(shí)間顯著短于無(wú)活產(chǎn)組(P<0.05)。多因素分析顯示，隨著術(shù)后恢復(fù)時(shí)間的增加，活產(chǎn)率下降[OR=0.99，95%CI(0.98，1.00)，P=0.021]。在臨床日常工作中，我們注意到即使相同的醫(yī)生使用相同的治療，有一些患者也需要更長(zhǎng)的恢復(fù)時(shí)間。我科數(shù)據(jù)顯示，多數(shù)患者在TCRP術(shù)后一月(54.3%，268/496)或兩月(28.8%，143/496)宮腔可以恢復(fù)，活產(chǎn)率分別為52.99%(142/268)和53.15%(76/143)；恢復(fù)時(shí)間超過(guò)2個(gè)月的患者占17.13%(85/496)，活產(chǎn)率為32.94%(28/85)(尚未發(fā)表數(shù)據(jù))。這表明當(dāng)恢復(fù)時(shí)間超過(guò)2個(gè)月時(shí)，可能會(huì)降低活產(chǎn)率。有研究報(bào)道，TCRP術(shù)后子宮內(nèi)膜厚度平均減少了1.2 mm[8]。同時(shí)，我們的數(shù)據(jù)顯示，在IVF/ICSI治療期間，HCG日子宮內(nèi)膜厚度對(duì)活產(chǎn)率來(lái)說(shuō)是另一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素(P=0.005)。活產(chǎn)組中HCG日平均子宮內(nèi)膜厚度顯著厚于無(wú)活產(chǎn)組(P=0.011)。為了探討術(shù)后恢復(fù)時(shí)間與HCG日子宮內(nèi)膜厚度的相關(guān)性，我們進(jìn)行了線(xiàn)性相關(guān)分析，結(jié)果顯示兩因素呈負(fù)相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。雖然子宮內(nèi)膜厚度是否可以預(yù)測(cè)IVF/ICSI治療期間的活產(chǎn)率仍然存在爭(zhēng)議，但有一些研究認(rèn)為，較薄的子宮內(nèi)膜可能通過(guò)阻礙胚胎植入影響活產(chǎn)率[14]。即使在懷孕后，子宮內(nèi)膜厚度也被認(rèn)為是影響新生兒出生體重的另外一個(gè)與ART相關(guān)的因素[15-16]，但目前尚無(wú)更多的研究來(lái)證實(shí)。因此建議對(duì)于薄型子宮內(nèi)膜，需要對(duì)包括子宮內(nèi)膜形態(tài)[17]、子宮內(nèi)膜血流量[18]和子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波[19]等更多的因素進(jìn)行綜合評(píng)估以預(yù)測(cè)妊娠結(jié)局。眾所周知，用于治療內(nèi)膜病變的電刀等手術(shù)操作器械理論上可以引起子宮內(nèi)膜熱損傷并可能影響子宮內(nèi)膜功能[20]。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)宮腔鏡下使用環(huán)形雙極電極切除息肉可能會(huì)影響部分患者的子宮內(nèi)膜厚度，需要進(jìn)一步研究EPs及子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波的影響。因此，我們認(rèn)為T(mén)CRP術(shù)后宮腔恢復(fù)時(shí)間與活產(chǎn)率相關(guān)，這種影響可能是通過(guò)影響子宮內(nèi)膜厚度引起的。此外，既往研究認(rèn)為術(shù)后子宮內(nèi)膜薄厚是評(píng)價(jià)手術(shù)效果的指標(biāo)之一[21]，同時(shí)我們的研究發(fā)現(xiàn)，變薄的子宮內(nèi)膜可能影響后續(xù)妊娠，故該指標(biāo)是否能評(píng)價(jià)手術(shù)效果，從遠(yuǎn)期生育角度而言，值得進(jìn)一步探討。

本研究還分析了息肉的位置和數(shù)量、宮腔恢復(fù)至胚胎移植間隔時(shí)間與TCRP術(shù)后活產(chǎn)率的相關(guān)性。我們發(fā)現(xiàn)這些因素與活產(chǎn)率無(wú)顯著相關(guān)(P>0.05)。進(jìn)一步驗(yàn)證了我們前期研究得出的息肉位置對(duì)后續(xù)活產(chǎn)率無(wú)顯著影響的結(jié)論[10]。

TCRP術(shù)后何時(shí)行胚胎移植術(shù)是生殖醫(yī)學(xué)中心臨床醫(yī)生的另一個(gè)關(guān)注點(diǎn)，Eryilmaz等[22]于2012年研究了60例患者的TCRP術(shù)后胚胎移植時(shí)間間隔與臨床妊娠率之間的關(guān)系，作者根據(jù)不同的時(shí)間間隔將患者分為兩組(29例患者<6個(gè)月，31例患者>6個(gè)月)，兩組受精率、胚胎著床率和臨床妊娠率比較無(wú)顯著性差異。2015年，Pereira等[23]比較487例患者在息肉切除術(shù)后經(jīng)新鮮周期移植胚胎，分析間隔時(shí)間和妊娠結(jié)局的相關(guān)性，將患者按照不同的恢復(fù)時(shí)間分為3組(術(shù)后1個(gè)月、2～3個(gè)月和3～5個(gè)月)，各組的活產(chǎn)率分別為44.0%、43.6%和44.6%，3組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2017年Yang等[24]開(kāi)展的研究中也得到了類(lèi)似的研究結(jié)果。

TCRP術(shù)中電流是否影響后續(xù)IVF/ICSI治療的妊娠結(jié)局，對(duì)于臨床醫(yī)生制定治療策略及預(yù)測(cè)ART的成功率具有重要意義，但目前對(duì)其研究很少，尚無(wú)統(tǒng)一結(jié)論。在我們的研究中，發(fā)現(xiàn)年齡、BMI、術(shù)后恢復(fù)時(shí)間及HCG日子宮內(nèi)膜厚度是影響TCRP術(shù)后活產(chǎn)率的獨(dú)立因素，在臨床工作中可用于預(yù)測(cè)ART結(jié)局。此外，術(shù)后恢復(fù)時(shí)間與HCG日子宮內(nèi)膜厚度呈負(fù)相關(guān)。參考既往研究[25]，我們建議術(shù)后適當(dāng)使用藥物等縮短TCRP術(shù)后的恢復(fù)時(shí)間?；颊呷粜g(shù)后超過(guò)2個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間恢復(fù)，在IVF/ICSI治療期間及時(shí)監(jiān)測(cè)并采用藥物干預(yù)來(lái)增加子宮內(nèi)膜厚度是必要的。其他因素包括息肉的位置和數(shù)量、宮腔恢復(fù)至胚胎移植間隔時(shí)間與活產(chǎn)率無(wú)關(guān)。因?yàn)樾g(shù)后宮腔恢復(fù)時(shí)間與TCRP術(shù)后息肉復(fù)發(fā)呈正相關(guān)[26]，因此只要子宮腔恢復(fù)正常建議及時(shí)采取IVF/ICSI助孕和胚胎移植。然而，作為一項(xiàng)回顧性研究，本研究結(jié)論可能存在一定局限性，后續(xù)需要進(jìn)行大型多中心前瞻性研究加以探討驗(yàn)證。此外，術(shù)后宮腔恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)恢復(fù)時(shí)導(dǎo)致HCG日子宮內(nèi)膜厚度下降的具體機(jī)制亦有待于進(jìn)一步研究。

綜上所述，年齡、BMI、術(shù)后恢復(fù)時(shí)間和HCG日子宮內(nèi)膜厚度可能是影響TCRP術(shù)后活產(chǎn)率的獨(dú)立因素，且術(shù)后恢復(fù)時(shí)間與HCG日子宮內(nèi)膜厚度呈負(fù)相關(guān)。其他相關(guān)參數(shù)包括息肉的位置和數(shù)量、宮腔恢復(fù)至胚胎移植間隔時(shí)間則與活產(chǎn)率無(wú)明顯相關(guān)。