口服避孕藥對育齡期月經(jīng)紊亂患者卵巢儲備功能的影響

李 秘，紀燕琴

(惠州市中心人民醫(yī)院婦科，廣東 惠州 516000)

月經(jīng)紊亂是指與月經(jīng)有關(guān)的多種疾病，包括月經(jīng)周期、月經(jīng)期、月經(jīng)量的改變及月經(jīng)周期前后出現(xiàn)的某些癥狀為特征的多種病癥的總稱，是婦科門診中常見的就診疾病之一。如今由于工作壓力、環(huán)境、飲食及作息時間等原因，育齡期月經(jīng)紊亂成為了生育期女性高發(fā)病。何淑明等[1]研究表明，育齡期月經(jīng)紊亂患者的卵巢儲備功能較月經(jīng)正常者有所下降，當月經(jīng)正常患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂時，暗示著卵巢儲備功能開始下降，卵巢儲備功能持續(xù)下降將導致卵巢早衰。有研究[2]表明月經(jīng)紊亂與卵巢儲備功能下降同時并存，部分卵巢儲備功能下降患者經(jīng)過恰當?shù)闹委熀?，卵巢功能可以恢復。為此，筆者采用對比研究方法探討口服避孕藥對育齡期月經(jīng)紊亂患者卵巢儲備功能的影響，為改善育齡期月經(jīng)紊亂患者卵巢儲備功能提供科學依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年10月至2017年10月惠州市中心人民醫(yī)院收治的108例育齡期月經(jīng)紊亂患者，年齡21～40歲，排除甲狀腺功能異常、高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征等內(nèi)分泌疾病患者，妊娠及哺乳期患者，卵巢早衰患者，有內(nèi)外科合并癥患者，近3個月服用抗凝藥物、激素類藥物史患者，陰道彩超檢查排除子宮、雙側(cè)附件異?；颊?。

將108例患者按隨機數(shù)字表法分為2組：觀察組54例，年齡(33.6±3.8)歲，月經(jīng)周期(26.1±3.7)d；對照組54例，年齡(32.9±4.0)歲，月經(jīng)周期(26.0±3.4)d。2組患者的年齡、月經(jīng)周期等資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組給予口服避孕藥(媽富隆片)治療。在月經(jīng)第5天開始口服媽富隆片(去氧孕烯炔雌醇片，南京歐加農(nóng)制藥生產(chǎn))，每晚1片，連續(xù)服用21 d，停藥7 d后重復用藥或在撤退性出血第5天開始重復用藥，連續(xù)使用3個月為1個療程。對照組給予口服補佳樂+地屈孕酮治療。補佳樂(德國拜耳)2 mg×21 d，后10 d加用地屈孕酮(醋酸甲羥孕酮，浙江仙居制藥生產(chǎn))10 mg bid，停藥7 d重復用藥或撤退性出血第5天重復用藥，連續(xù)3個月為1個療程。

1.3 觀察指標與檢測方法

比較2組治療前(T0)及治療后3、6、9個月(T1、T2、T3)月經(jīng)周期、月經(jīng)期、月經(jīng)量及卵巢儲備功能指標[卵泡雌激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)]的變化情況。1)卵巢儲備功能指標檢測：所有研究對象均在經(jīng)期第3天清晨取空腹血5 mL，對于月經(jīng)周期延長或數(shù)月無月經(jīng)來潮者則行超聲檢測，當卵泡直徑<10 mm、子宮內(nèi)膜厚度<5 mm 者隨機清晨抽空腹血5 mL。釆用全自動電化學發(fā)光免疫分析儀(2010型，瑞士Roche公司)檢測血清FSH、LH、E2水平。2)月經(jīng)量檢測：采用月經(jīng)失血圖法(PBAC)[3]評估月經(jīng)量。輕度(1分)為血染面積≤整個衛(wèi)生巾面積的1/3；中度(5分)為血染面積≤整個衛(wèi)生巾面積的1/3～3/5；重度(20分)為血染面積基本為整個衛(wèi)生巾。遺失的血塊大小，<1元硬幣為小血塊、計1分，≥l元硬幣為大血塊、計5分。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 卵巢儲備功能比較

1)治療后3、6個月：2組血清FSH、LH水平均呈明顯下降趨勢(P<0.05)，且觀察組下降較對照組更為顯著(P<0.05)；2組血清E2水平呈明顯上升趨勢(P<0.05)，且觀察組上升較對照組更為顯著(P<0.05)。2)治療后9個月：2組血清FSH、LH水平均逐漸上升，且對照組上升幅度明顯高于觀察組(P<0.05)，但與治療前比較仍顯著下降(P<0.05)；2組血清E2水平逐漸下降，且對照組下降幅度明顯高于觀察組(P<0.05)，但與治療前比較仍顯著升高(P<0.05)。見表1。

時間觀察組(n=54)對照組(n=54)FSH/(U·L-1)LH/(U·L-1)E2 c/(pmol·L-1)FSH/(U·L-1)LH/(U·L-1)E2 c/(pmol·L-1)T012.9±2.76.9±1.272.5±16.112.6±2.26.9±1.073.2±13.1T110.7±2.2?6.4±0.8?87.8±16.1?11.6±2.2?△6.1±0.8?△81.9±12.5?△T29.4±2.0?5.7±0.7?106.6±17.5?10.5±2.1?△5.6±0.6?△99.4±13.0?△T39.9±2.1?5.9±0.7?97.3±16.9?10.9±2.1?△6.1±0.7?△87.7±12.7?△

*P<0.05與同組T0時點比較；△P<0.05與觀察組同時點比較。

2.2 月經(jīng)周期、月經(jīng)期及月經(jīng)量比較

1)治療后3、6個月：2組月經(jīng)周期均呈明顯上升趨勢(P<0.05)，且觀察組上升較對照組更為顯著(P<0.05)。2)治療后9個月：2組月經(jīng)周期均逐漸下降，且對照組下降幅度明顯高于觀察組(P<0.05)，但與治療前比較仍顯著升高(P<0.05)。3)2組治療前后月經(jīng)期、月經(jīng)量比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

時間觀察組對照組月經(jīng)周期 t/d月經(jīng)期 t/d月經(jīng)量/分月經(jīng)周期 t/d月經(jīng)期 t/d月經(jīng)量/分T026.1±3.75.4±1.582.9±14.326.0±3.45.5±1.583.6±12.0T128.8±1.9?5.3±1.482.7±12.527.3±2.4?△5.5±1.382.8±10.4T230.5±1.4?5.5±1.281.8±12.828.3±1.8?△5.4±1.283.0±11.1T329.7±1.6?5.4±1.381.8±12.127.0±1.8?△5.4±1.382.9±11.4

*P<0.05與同組T0時點比較；△P<0.05與觀察組同時點比較。

3 討論

正常月經(jīng)來潮取決于下丘腦-垂體-卵巢軸的完整性和協(xié)調(diào)性，其中任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常，均可能導致內(nèi)分泌失調(diào)，進而引起月經(jīng)紊亂，而育齡期月經(jīng)紊亂往往表明患者的卵巢儲備功能開始下降[4-7]，進一步引起生育力降低。卵巢儲備功能下降是一個漸進性的過程，若能及早進行干預治療，不僅可提高患者生育能力，也可減少女性心血管疾病、骨質(zhì)疏松等遠期疾病的發(fā)生。

在大多數(shù)育齡期月經(jīng)紊亂女性患者體內(nèi)，F(xiàn)SH水平較正常水平升高[8]，由于高水平的FSH抑制了始基卵泡上FSH受體水平，阻止卵泡進入募集階段并自行凋亡，卵泡產(chǎn)生卵子減少，則雌激素對應減少，雌激素減少引起垂體分泌促性腺激素，進一步導致LH和FSH含量升高；同時，卵巢儲備功能下降時卵巢分泌抑制素減少，解除了對FSH的抑制，也導致FSH升高[9-10]?？诜茉兴巸?nèi)的炔雌醇及高效孕激素通過負反饋抑制人體內(nèi)FSH水平及LH水平，影響垂體對促性腺激素釋放激素(GnRH)的反應[11]，導致人體內(nèi)無排卵前LH峰出現(xiàn)，不發(fā)生排卵，減少卵泡消耗，保護了卵巢儲備功能。本研究通過口服媽富隆及地屈孕酮對比血清中FSH及LH變化，結(jié)果表明以媽富隆組下降速度及幅度較大，2組雌二醇水平較治療前均升高，此結(jié)果與馬瑞芬等[12]研究結(jié)果一致。育齡期月經(jīng)紊亂患者，大多數(shù)無規(guī)律性排卵，口服避孕藥或地屈孕酮均可調(diào)整患者月經(jīng)周期，但由于口服避孕藥全程使用高效雌孕激素模擬正常月經(jīng)周期，通過外源性雌孕激素刺激卵泡顆粒細胞對GnRH的敏感性，恢復性腺軸的正常反饋，可更加有效降低FSH及LH水平，更快恢復卵巢功能，其具體機制尚未明確。

GIZZO等[13]研究表明，月經(jīng)模式的改變特別是月經(jīng)周期縮短預測卵巢功能的價值較大。由于卵巢功能改變，卵泡發(fā)育加速，卵泡期縮短，使整個月經(jīng)周期明顯縮短，月經(jīng)周期縮短被認為是大多數(shù)卵巢儲備功能下降的主要表現(xiàn)[1]。本研究中，觀察組使用媽富隆治療3、6個月后月經(jīng)周期較治療前延長，該結(jié)論與CHEONG等[14]研究結(jié)果一致，由于口服避孕藥可能通過負反饋作用于下丘腦-垂體-性腺軸，在一定程度上控制了FSH的分泌，從而降低血FSH水平，減少卵泡過早發(fā)育，調(diào)整月經(jīng)周期，特別是糾正卵泡期過短。也有研究[15]顯示，口服避孕藥并不能降低FSH水平，而是通過減弱LH水平來降低卵泡期雄激素及孕激素水平，避免高雄激素對卵泡發(fā)育的影響及高孕激素影響卵泡的募集。但本研究觀察組FSH較治療前明顯下降，可能跟患者年齡、出現(xiàn)月經(jīng)紊亂的時間、原有卵巢功能狀態(tài)及受試人員對藥物的敏感性等因素相關(guān)。

NASSARALLA等[15]報道，由于避孕藥導致子宮內(nèi)膜變薄，使月經(jīng)量較使用前減少約60%。但在本研究中，觀察組服用媽富隆后3、6個月，隨著FSH、LH被抑制，殘存的卵泡反應性增加，患者雌激素呈上升趨勢(P<0.05)，但月經(jīng)量并無明顯改變。此結(jié)果與何淑明等[1]相關(guān)研究結(jié)果一致。

由于藥物對卵巢功能的影響是暫時的、可逆的，停藥后卵巢功能逐漸恢復到用藥前水平，NASSARALLA等[15]研究表明，停藥后9個月左右，月經(jīng)周期及卵巢功能逐漸恢復至用藥前狀態(tài)，本研究觀察組患者治療后3、6個月，F(xiàn)SH及LH下降幅度及速度逐漸減慢，治療后9個月，F(xiàn)SH、LH、E2及月經(jīng)周期呈回升趨勢，但卵巢功能仍較用藥前好，故使用媽富隆只能短時間內(nèi)調(diào)整患者月經(jīng)周期及改善卵巢功能。

由于媽富隆在一定時間內(nèi)可明顯改善月經(jīng)紊亂患者的卵巢儲備功能，改善患者的圍絕經(jīng)期癥狀及避免卵巢早衰出現(xiàn)，故對于卵巢功能下降擬借助生殖輔助妊娠者，可短時間內(nèi)服用媽富隆改善卵巢功能、提高卵泡質(zhì)量、提高取卵成功率及輔助生殖成功率[16]，但由于其降低宮頸黏液的質(zhì)量、降低黃體期孕酮水平、影響子宮內(nèi)膜厚度等[17]，可導致受孕率下降及流產(chǎn)率增加，故對于卵巢功能下降合并不孕，且欲自然受孕患者，不建議使用媽富隆來改善卵巢功能。

目前對于改善卵巢功能尚無標準方案，重在保護，在施行卵巢及卵巢周圍手術(shù)時，要盡量保留卵巢血供，避免過度電凝或切除卵巢組織，也不可過度促排卵導致卵泡消耗過快，日常生活中注意營養(yǎng)均衡、健康飲食、適當有氧運動及規(guī)律生活等。本研究表明，口服避孕藥媽富隆短時間內(nèi)可有效地降低GnRH水平，但其效果的長期性有待進一步提高。