低劑量沙利度胺+常規(guī)化療治療多發(fā)性骨髓瘤的效果

曾錦芳

(莆田學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，福建 莆田 351100)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是由骨髓內(nèi)骨髓瘤細(xì)胞克隆性增殖引起的漿細(xì)胞惡性腫瘤，患者常伴有腎功能損害、貧血、高鈣血癥、多發(fā)性溶骨性損害等，常規(guī)化療是治療MM基本方法，但疾病緩解率較低，且病情緩解后易再次復(fù)發(fā)，并產(chǎn)生耐藥性，增加二次治療難度。沙利度胺是近年來(lái)基于血管生成學(xué)研發(fā)的藥物，具有經(jīng)濟(jì)性高、應(yīng)用方便、有效等優(yōu)點(diǎn)，成為臨床研究熱點(diǎn)；但關(guān)于其應(yīng)用劑量尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床存在一定爭(zhēng)議。鑒于此，本研究選取66例MM患者，以200 mg·d-1沙利度胺維持劑量+常規(guī)化療為對(duì)照，分析100 mg·d-1低維持劑量沙利度胺+常規(guī)化療的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月至2017年6月莆田學(xué)院附屬醫(yī)院收治的66例MM患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組(n=33)和觀察組(n=33)。觀察組男19例，女14例，年齡50～78歲，平均(65.97±5.98)歲；ISS(INTERNATIONAL STAGING SYSTEM)分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期19例，Ⅲ期9例；單克隆免疫球蛋白分型：IgG 23例，IgD 6例，IgA 2例，輕鏈型2例；病程1～12個(gè)月，平均(6.21±2.79)月。對(duì)照組男21例，女12例，年齡50～80歲，平均(66.10±6.88)歲；ISS分期：Ⅰ期7例，Ⅱ期18例，Ⅲ期8例；單克隆免疫球蛋白分型：IgG 25例，IgD 5例，IgA 2例，輕鏈型1例；病程2～12個(gè)月，平均(6.34±2.76)月。2組性別、年齡、ISS分期、單克隆免疫球蛋白分型、病程等資料均衡可比(P>0.05)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1)納入標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究知情，自愿簽署知情同意書(shū)；經(jīng)血液檢查、尿液檢查、影像學(xué)檢查、骨髓檢查等確診，符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2013年修訂)》[1]中MM診斷標(biāo)準(zhǔn)；預(yù)估生存期在6個(gè)月以上者，可完成治療療程。2)排除標(biāo)準(zhǔn)：腎功能?chē)?yán)重不全者；存在相關(guān)藥物過(guò)敏史者；合并出血性腦血管疾病者；伴有認(rèn)知功能、精神異常者；用藥依從性較差者；合并急性心肌梗死者；肺功能衰竭者；伴有藥物無(wú)法控制的高血壓者。

1.3 治療方法

2組均采用常規(guī)化療：醋酸潑尼松(吉林長(zhǎng)白山藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號(hào)：021025)口服，1 mg·kg-1·d-1；美法侖片(商品名：愛(ài)克蘭，英國(guó)葛蘭素史克公司，批號(hào)：110336)口服，0.15 mg·kg-1·d-1。4周為1個(gè)療程，觀察周期為4個(gè)療程。

觀察組在常規(guī)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合低劑量沙利度胺(常州制藥廠有限公司，批號(hào)：031014)治療。起始劑量為50 mg·d-1，每日臨睡前口服；7 d后增加劑量至100 mg·d-1，每日臨睡前口服，并以此劑量維持治療。4周為1個(gè)療程，觀察周期為4個(gè)療程。

對(duì)照組在常規(guī)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合高劑量沙利度胺(常州制藥廠有限公司，批號(hào)：031014)治療。起始劑量為50 mg·d-1，每日臨睡前口服，連續(xù)服用7 d，之后每周遞增劑量50 mg，直至200 mg·d-1，并以此劑量維持治療。4周為1個(gè)療程，觀察周期為4個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

1)比較2組總有效率。2)比較2組血液相關(guān)指標(biāo)，包括治療前后血紅蛋白、血清M蛋白、血清β2-微球蛋白、血漿血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平，其中血紅蛋白采用氰酸鹽法測(cè)定，M蛋白、β2-微球蛋白應(yīng)用免疫擴(kuò)散法測(cè)定，VEGF以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。3)比較2組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括骨髓抑制、水腫、便秘、困倦乏力和四肢末端感覺(jué)異常。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

完全緩解(CR)：尿/血免疫固定電泳M蛋白陰性，骨髓中漿細(xì)胞<5%，軟組織漿細(xì)胞瘤細(xì)胞消失；良好的部分緩解(VGPR)：免疫固定電泳尿/血M蛋白陽(yáng)性，但常規(guī)蛋白電泳不能檢出M蛋白或血清M蛋白降低90%以上，24 h尿M蛋白<100 mg；部分緩解(PR)：24 h尿M蛋白降低90%以上，血清M蛋白降低50%～90%或24 h尿M蛋白<200 mg 或血、尿M蛋白未能檢出，骨髓漿細(xì)胞數(shù)低于基線值50%以上；進(jìn)展(PD)：血/尿M蛋白升高≥25%或血、尿M蛋白未能檢出，骨髓漿細(xì)胞增加>25%，出現(xiàn)新軟組織漿細(xì)胞瘤、骨質(zhì)損害；穩(wěn)定(SD)：不符合CR、VGPR、PR、PD標(biāo)準(zhǔn)者[2]?？傆行?(CR+VGPR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效

觀察組總有效率為75.76%，與對(duì)照組的81.82%相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組療效比較

*P=0.547(χ2=0.363)與對(duì)照組比較。

2.2 血液相關(guān)指標(biāo)

2組治療后血紅蛋白高于治療前，血清M蛋白、血清β2-微球蛋白、血漿VEGF水平低于治療前(均P<0.05)；2組治療后血紅蛋白、血清M蛋白、血清β2-微球蛋白、血漿VEGF水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

時(shí)間組別n血紅蛋白 ρ/(g·L-1)M蛋白 ρ/(g·L-1)β2-微球蛋白 ρ/(mg·L-1)VEGF ρ/(ng·L-1)治療前觀察組3375.16±8.0553.37±7.148.49±0.76330.61±29.19對(duì)照組3374.19±8.1154.02±6.828.51±0.52328.74±31.16t0.4880.3780.1250.252P0.6280.7070.9010.802治療后觀察組3396.67±6.14?34.16±5.11?4.61±0.28?101.33±26.13?對(duì)照組3395.04±5.72?33.79±4.87?4.62±0.25?98.78±35.64?t1.1160.3010.1530.332P0.2690.7640.8790.741

*P<0.05與治療前比較。

2.3 不良反應(yīng)

觀察組骨髓抑制、水腫、便秘、四肢末端感覺(jué)異常發(fā)生率低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

組別n骨髓抑制水腫便秘困倦乏力四肢末端感覺(jué)異常例%例%例%例%例%觀察組3300.0013.0326.0613.0339.09對(duì)照組33618.18824.24824.2439.091236.36χ24.5834.6324.2430.2666.988P0.0320.0310.0390.6060.008

3 討論

MM發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚處于研究探索階段，但已證實(shí)與T細(xì)胞、B細(xì)胞功能紊亂有關(guān)，故治療MM多參照惡性腫瘤普遍療法與免疫調(diào)節(jié)方法而給予患者化療治療。醋酸潑尼松聯(lián)合左旋苯丙氨酸氮芥即MP方案是治療MM常用化療藥物組合，可抑制細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)，降低T淋巴細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、單核細(xì)胞等水平，減少補(bǔ)體成分及免疫球蛋白濃度，減輕原發(fā)免疫反應(yīng)的擴(kuò)展，抑制腫瘤細(xì)胞增殖；但既往研究及臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)療效欠佳，如王曉玲等[3]以常規(guī)化療治療MM，疾病緩解率僅為64.3%：因此臨床期待更有效的治療手段。

既往研究[4-5]證實(shí)，MM發(fā)生與病情進(jìn)展依賴(lài)于新生血管網(wǎng)，故抗血管生成是目前治療MM一種新思路。沙利度胺是一種抗血管生成藥物，可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，阻斷血管生成過(guò)程，減少骨髓瘤細(xì)胞血液供應(yīng)，促進(jìn)其凋亡，且能抑制腫瘤壞死因子合成，改變多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞之間黏附分子作用，破壞腫瘤細(xì)胞生存環(huán)境；同時(shí)STEWART等[6]研究指出，沙利度胺能通過(guò)非抑制血管生成途徑來(lái)降低惡性腫瘤內(nèi)微血管密度，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。宋超英等[7]以低劑量沙利度胺輔助治療MM，發(fā)現(xiàn)與常規(guī)化療相比，總有效率可提高至82.61%。雖然既往關(guān)于沙利度胺治療MM研究較多，但多集中于常規(guī)化療、低劑量沙利度胺+常規(guī)化療間效果對(duì)比，且“低劑量”標(biāo)準(zhǔn)存在差異。本研究中2組均采用相同藥物，對(duì)比100 mg·d-1低維持劑量沙利度胺與200 mg·d-1高維持劑量沙利度胺應(yīng)用價(jià)值，結(jié)果顯示觀察組總有效率和治療后血紅蛋白、血清M蛋白、血清β2-微球蛋白、血漿VEGF水平與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，提示低劑量沙利度胺+常規(guī)化療治療MM能取得與高劑量沙利度胺+常規(guī)化療相似療效，兩種給藥劑量對(duì)腎功能損害、貧血、新生血管形成等病理調(diào)控作用基本相同。

沙利度胺與化療在抑制腫瘤細(xì)胞同時(shí)會(huì)對(duì)機(jī)體正常組織細(xì)胞產(chǎn)生不同程度的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為骨髓抑制、水腫、便秘、四肢末端感覺(jué)異常、中性粒細(xì)胞減少等，不良反應(yīng)發(fā)生不僅增加患者痛苦，亦影響患者治療依從性，同時(shí)間接影響預(yù)后，且MM治療周期較長(zhǎng)，最大程度減輕不良反應(yīng)對(duì)患者具有重要意義。本研究同時(shí)觀察了用藥安全性，發(fā)現(xiàn)觀察組骨髓抑制、水腫、便秘、四肢末端感覺(jué)異常發(fā)生率(0.00、3.03%、6.06%、9.09%)低于對(duì)照組(18.18%、24.24%、24.24%、36.36%)(均P<0.05)，提示低劑量沙利度胺+常規(guī)化療治療MM能減少不良反應(yīng)的發(fā)生，有助于患者保持良好的治療依從性。值得注意的是，MM具有高度異質(zhì)性與高凝狀態(tài)特點(diǎn)，而MM患者中老年群體較多，代謝相對(duì)緩慢，沙利度胺聯(lián)合化療治療時(shí)應(yīng)警惕致栓類(lèi)事件發(fā)生，減少沙利度胺給藥劑量，對(duì)老年患者而言，耐受度更高，有利于平衡療效與不良反應(yīng)，最大化提高患者受益。

綜上所述，與高劑量沙利度胺相比，低劑量沙利度胺+常規(guī)化療治療MM對(duì)腎功能損害、貧血、新生血管形成等病理調(diào)控作用基本相同，能取得相似療效，且可減少不良反應(yīng)的發(fā)生，是較理想的用藥方案。