中藥外治膝骨關(guān)節(jié)炎作用機(jī)制的研究進(jìn)展

田好超　李哲　張宏軍

【摘 要】 中藥外治作為膝骨關(guān)節(jié)炎眾多治療方法之一，因其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)越來越受歡迎。然而，中藥外用治療膝骨關(guān)節(jié)炎的具體作用機(jī)制尚不明確，通過查閱文獻(xiàn)，分別從抑制炎性因子表達(dá)，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖、抑制軟骨細(xì)胞凋亡，細(xì)胞外基質(zhì)的降解與合成，促進(jìn)透明質(zhì)酸的分泌、減少血清中透明質(zhì)酸的含量，改善局部微循環(huán)、降低骨內(nèi)高壓等方面對(duì)其加以闡述，以期為臨床提供參考。

【關(guān)鍵詞】 骨關(guān)節(jié)炎，膝;炎性因子;軟骨細(xì)胞;細(xì)胞外基質(zhì);透明質(zhì)酸;骨內(nèi)壓;綜述

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是由多種原因引起的關(guān)節(jié)退行性疾病，以關(guān)節(jié)軟骨變性破壞、關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)增生、滑膜病變、關(guān)節(jié)囊攣縮等為病理特點(diǎn)[1]，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）好發(fā)于中老年人群，65歲以上發(fā)病率達(dá)50%[2]。KOA發(fā)病與肥胖、性別（多為女性）、關(guān)節(jié)損傷等因素有關(guān)[3]，男性發(fā)病率低于女性，但都會(huì)隨著年齡的增加而升高[4]。KOA的治療方法較多，其中藥物治療包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）、鎮(zhèn)痛藥、中成藥、中藥湯劑、抗焦慮藥物[5]等，雖然都有一定的臨床療效，但口服藥物的缺陷也日趨顯露，如患有心血管疾病慎用NSAIDs，鎮(zhèn)痛藥物易成癮，抗焦慮藥易出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，某些藥物價(jià)格昂貴等。所以，越來越多的科研工作者把治療KOA的目光投向療效確切、不良反應(yīng)小、操作簡(jiǎn)單易推廣、價(jià)格便宜又安全的中藥外治上[6]，對(duì)其相關(guān)作用機(jī)制做了深入研究[7-9]。筆者通過查閱近期相關(guān)文獻(xiàn)，并對(duì)中藥外治的作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，以期為臨床提供參考。

1 抑制炎性因子表達(dá)

西醫(yī)對(duì)炎性因子與KOA發(fā)病的相關(guān)性研究已有很多，而目前中藥對(duì)炎性因子作用的研究多關(guān)注于白細(xì)胞介素（IL）家族[如IL-1、IL-1β、IL-6等]、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，并認(rèn)識(shí)到這些炎性因子在炎癥介導(dǎo)過程中的作用[10-12]。所以，通過抑制炎性因子的表達(dá)預(yù)防或減緩關(guān)節(jié)軟骨的損傷，從而達(dá)到治療KOA的目的，是中藥外治的作用機(jī)制之一。劉朝輝等[13]采用紫荊皮、兒茶、黑木耳等組成的消定膏外敷治療KOA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者關(guān)節(jié)液中的IL-1β、TNF-α水平下降，從而推斷消定膏通過減少關(guān)節(jié)液中IL-1β、TNF-α的含量治療KOA。章寅等[14]用乳香、沒藥、姜黃等制成的消瘀接骨散外用干預(yù)兔KOA模型后，關(guān)節(jié)液中的IL-1β、TNF-α水平明顯降低，而轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）明顯升高且高于正常水平，說明消瘀接骨散可以抑制IL-1β、TNF-α，并促進(jìn)TGF-β1的表達(dá)而起到抗炎作用。陳紅梅等[15]用雞血藤、海桐皮、川芎等組成的中藥熏洗方聯(lián)合體外沖擊波治療KOA，結(jié)果治療后患者血清TNF-α、IL-6水平低于治療前（P < 0.05），且治療組低于對(duì)照組（P < 0.05），患者疼痛癥狀顯著減輕，膝關(guān)節(jié)功能得到明顯改善，從而證實(shí)了中藥外用可從抑制炎性因子的表達(dá)層面治療KOA。

2 促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，抑制軟骨細(xì)胞凋亡

提高軟骨細(xì)胞活力，促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，抑制軟骨細(xì)胞凋亡也是中藥外治KOA的作用機(jī)制之一。大量研究表明，KOA的發(fā)生、發(fā)展與關(guān)節(jié)軟骨的退變有重要關(guān)系，而關(guān)節(jié)軟骨退變又與軟骨細(xì)胞的大量凋亡有莫大的關(guān)聯(lián)[16]。近幾年，人們對(duì)關(guān)節(jié)軟骨退變的中藥單體作用機(jī)制的研究越來越深入[17]。如趙曉燕[18]研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷不僅能促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，還能抑制軟骨細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制可能與抑制軟骨細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-1、MMP-3和MMP-13的表達(dá)和軟骨細(xì)胞分泌IL-1β有關(guān)。徐揚(yáng)等[19]也發(fā)現(xiàn)，威靈仙提取物可有效提高軟骨細(xì)胞活力，抑制軟骨細(xì)胞凋亡，且濃度為0.1 g·L-1時(shí)效果最好。所以，中藥外治KOA也可從抑制軟骨細(xì)胞凋亡或促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖的機(jī)制出發(fā)。如邢士新等[20]采用中藥封包反復(fù)熨燙治療KOA，與關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉比較發(fā)現(xiàn)，患膝周圍用淫羊藿、威靈仙等做成的中藥封包反復(fù)熨燙也能減緩軟骨細(xì)胞的凋亡，且操作簡(jiǎn)便，還避免了反復(fù)注射引起的軟骨損傷。姚合梅等[21]采用由透骨香、見血飛、黑骨藤等組成的苗藥驗(yàn)方，皮部熏洗于KOA模型大鼠，通過對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，中藥熏洗可顯著改善造模后大鼠膝關(guān)節(jié)活動(dòng)和疼痛癥狀，而且可經(jīng)上調(diào)軟骨增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）和TGF-β1的表達(dá)促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖，達(dá)到治療KOA的目的。

3 細(xì)胞外基質(zhì)的降解與合成

細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）在關(guān)節(jié)軟骨中大量存在，并為關(guān)節(jié)軟骨的表面光滑提供作用，以此減少骨與骨之間的摩擦，并緩沖各種原因?qū)е碌恼饎?dòng);而MMPs的過度表達(dá)被認(rèn)為是ECM降解的首要因素[22-23]。ECM降解與合成失衡所導(dǎo)致的軟骨破壞對(duì)關(guān)節(jié)退化影響巨大，所以，ECM的降解與合成已成為中藥外治KOA作用機(jī)制的研究熱點(diǎn)[24-25]。龔志賢等[26]采用由梔子、赤芍、蒲公英等組成的跌打通痹膏對(duì)兔KOA模型進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，跌打通痹膏可抑制MMP-1、MMP-3及MMP-13的mRNA表達(dá)，減緩Ⅱ型膠原的降解，進(jìn)而達(dá)到延緩關(guān)節(jié)軟骨退變的目的，說明此法治療KOA是通過抑制軟骨外基質(zhì)降解達(dá)到目的。蛋白多糖和Ⅱ型膠原是ECM的重要成分，促進(jìn)蛋白多糖和Ⅱ型膠原的表達(dá)將有利于ECM的合成。張卓等[27]采用川芎嗪提取物膝關(guān)節(jié)腔注射治療OA，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，川芎嗪可促進(jìn)蛋白多糖的生長(zhǎng)，利于ECM的形成，從而抑制關(guān)節(jié)軟骨退變。還有研究發(fā)現(xiàn)，威靈仙提取物可以促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨合成蛋白多糖和Ⅱ型膠原[28]，其與低強(qiáng)度超聲脈沖協(xié)同治療KOA，不僅使Ⅱ型膠原分泌增多以便ECM的合成，還可促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖及TGF-β1的分泌，可更好地防治關(guān)節(jié)軟骨退化[29]。

4 促進(jìn)透明質(zhì)酸的分泌，減少血清中透明質(zhì)酸的含量

透明質(zhì)酸作為一種酸性黏多糖，是關(guān)節(jié)液和關(guān)節(jié)軟骨的重要組成成分，具有潤(rùn)滑關(guān)節(jié)、營養(yǎng)軟骨、抑制炎癥等作用[30]。關(guān)節(jié)液里的透明質(zhì)酸由軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞分泌合成，可經(jīng)周圍的淋巴管進(jìn)入血循環(huán)。有研究顯示，年齡與血清中的透明質(zhì)酸濃度呈正相關(guān)，而與關(guān)節(jié)液中的透明質(zhì)酸濃度呈負(fù)相關(guān)[31]，說明年齡越大，關(guān)節(jié)液中的透明質(zhì)酸含量越少。當(dāng)KOA發(fā)生時(shí)，低濃度透明質(zhì)酸會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)液黏彈性減弱，從而刺激滑膜增生肥厚及滑膜細(xì)胞數(shù)量增多，進(jìn)而產(chǎn)生大量的透明質(zhì)酸進(jìn)入血液循環(huán)，最終產(chǎn)生炎癥改變[32]，損傷軟骨，形成惡性循環(huán)，加重KOA患者的癥狀[33]。近些年，有關(guān)透明質(zhì)酸對(duì)軟骨細(xì)胞保護(hù)機(jī)制的研究較多[34-35]，有學(xué)者認(rèn)為關(guān)節(jié)液和血清中透明質(zhì)酸的含量可作為評(píng)估OA嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)[36]。中藥外治KOA也從促進(jìn)透明質(zhì)酸的分泌，減少血清中透明質(zhì)酸含量的機(jī)制出發(fā)，達(dá)到治療的目的。如李卓東等[37]用艾灸治療KOA，發(fā)現(xiàn)治療后患者癥狀減輕，且膝關(guān)節(jié)液透明質(zhì)酸含量比治療前明顯上升（P < 0.01），而血清透明質(zhì)酸含量比治療前明顯下降（P < 0.01），再次證實(shí)了血清及膝關(guān)節(jié)液中透明質(zhì)酸的含量可作為KOA患者病情的評(píng)定指標(biāo)。彭銳等[38]采用由白芷、伸筋草、土鱉蟲等組成的壯筋涂膜液外涂干預(yù)兔KOA模型，結(jié)果顯示，壯筋涂膜液使血清中透明質(zhì)酸含量下降，可較好地修復(fù)已損傷的軟骨。孫建琴等[39]用電針聯(lián)合威靈仙提取物關(guān)節(jié)腔注射對(duì)兔KOA模型進(jìn)行干預(yù)，在對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)其既可促進(jìn)透明質(zhì)酸分泌，又能抑制MMPs過度表達(dá)，達(dá)到了促進(jìn)炎癥吸收，延緩關(guān)節(jié)軟骨退變的目的。

5 改善局部微循環(huán)，降低骨內(nèi)高壓

膝關(guān)節(jié)作為負(fù)重關(guān)節(jié)之一，會(huì)因患者的年齡、體質(zhì)量、過度勞累等因素引起局部韌帶、肌腱、肌肉等退變，進(jìn)而導(dǎo)致局部微循環(huán)異常。有學(xué)者認(rèn)為，血液流變學(xué)的狀態(tài)與OA聯(lián)系密切，可作為OA療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)[40];異常的血液流變學(xué)可使血流不暢甚至淤滯，骨內(nèi)靜脈淤滯和血管活性下降則使骨內(nèi)壓升高[41];骨內(nèi)壓持續(xù)升高不僅會(huì)加重骨內(nèi)靜脈淤滯出現(xiàn)微循環(huán)障礙，限制營養(yǎng)物質(zhì)的輸送，還會(huì)加快蛋白多糖、膠原的降解，從而損傷關(guān)節(jié)軟骨，出現(xiàn)疼痛癥狀。中藥外治也是通過改善局部微循環(huán)、降低骨內(nèi)高壓防治KOA的?；诖?，陳大偉等[42]采用兼有熱效應(yīng)和藥物作用（活血化瘀、通絡(luò)止痛）的中藥熏洗配合手法、壓腿鍛煉治療KOA，結(jié)果顯示，患者疼痛減輕、關(guān)節(jié)功能改善。李敏等[43]在電針后外敷威靈仙浸膏干預(yù)兔KOA模型，結(jié)果消腫療效顯著，其治療機(jī)制可能是外敷中藥膏改善局部血液循環(huán)并促進(jìn)透明質(zhì)酸分泌，抑制IL-1β合成，兩者聯(lián)治促進(jìn)病變組織的新陳代謝和恢復(fù)，從而緩解膝關(guān)節(jié)腫痛。曾俊華等[44]用白芷、細(xì)辛、川烏等制成的骨痛膏外敷治療造模后的兔膝關(guān)節(jié)，發(fā)現(xiàn)骨內(nèi)壓、血液流變學(xué)等指標(biāo)用藥后均趨于正常，說明骨痛膏外敷可有效降低兔膝關(guān)節(jié)內(nèi)高壓、改善血液流變學(xué)狀態(tài)，從而達(dá)到延緩關(guān)節(jié)軟骨退變、修復(fù)軟骨的目的。

6 小 結(jié)

綜上所述，目前對(duì)中藥外治KOA作用機(jī)制的研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展，隨著動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)開展的增多與深入，將為KOA的臨床治療提供更多可行性方案，同時(shí)也為患者提供更多選擇。中藥外治因其費(fèi)用低、易操作、療效確切、安全性高、不良反應(yīng)少，既避免了口服藥物引起的胃腸道反應(yīng)，又避免了肝臟代謝的首過效應(yīng)等優(yōu)勢(shì)而受到廣大患者的歡迎。中藥外治KOA方法多樣，如中藥外敷、中藥熱敷、中藥熏洗（蒸）、穴位貼敷、中藥塌漬、中藥封包、中藥蠟療、艾灸等。隨著科技的進(jìn)步和新器材的運(yùn)用，中藥外治KOA也出現(xiàn)了新的形式，如超聲介導(dǎo)、中藥提取、中藥超微粉等，新器材新方法的運(yùn)用使得中藥外治的優(yōu)勢(shì)得到再一次發(fā)揮。然而中藥外治仍存在一些問題：①近幾年對(duì)單味中藥提取物和中藥單體作用機(jī)制的研究越來越深入，雖然為中藥治療KOA提供了更豐富的理論支持，但具體作用機(jī)制仍未確定、統(tǒng)一，尚缺乏靶向治療的研究。②實(shí)際臨床治療多以復(fù)方的形式開展，縱使每味藥的作用機(jī)制明確，但以復(fù)方形式治療的具體作用機(jī)制仍待進(jìn)一步研究，缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)支持。③目前臨床上中藥外治多基于醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)，各地區(qū)、醫(yī)院或同一地區(qū)不同醫(yī)院的治療仍各不相同;雖有中醫(yī)辨證治療的考量，但同一證型的治療在單味藥量、時(shí)間、操作等方面仍不統(tǒng)一，缺乏規(guī)范的外治方案。④雖然對(duì)某些中藥治療OA相關(guān)基因表達(dá)的研究逐步深入，但仍有一些相關(guān)基因尚未明確。⑤實(shí)際臨床治療多以緩解癥狀為目標(biāo)，具體操作細(xì)節(jié)往往被忽視，如中藥熱敷控制在哪個(gè)具體的熱度療效最好，尚缺乏大樣本、多中心的橫斷面研究。

由于KOA的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，也沒有完全治愈KOA的有效方案，目前臨床上多采用聯(lián)合治療的方法;但如何使聯(lián)合治療發(fā)揮最大的作用，也是目前需要解決的問題之一。鑒于以上中藥外用獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，在實(shí)際運(yùn)用的同時(shí)可通過大數(shù)據(jù)、多樣本的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)對(duì)其具體的作用機(jī)制加以研究，以期為其提供可靠的循證醫(yī)學(xué)支持，以便更好地推廣KOA的中藥外治法。

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收稿日期：2019-01-08;修回日期：2019-03-04