追問保肝藥

彭丹妮

中國約有1億慢性乙肝和丙肝病毒感染者;有多達700萬人患有肝硬化;每年有46萬肝癌新發(fā)病例;酒精性肝病估計至少影響6200萬人。作為肝病第一大國，以上各類患者在中國除了接受病因治療外，還普遍地使用“保肝藥”進行治療。

所有這些，支撐起了保肝藥在中國每年百億元人民幣的市場規(guī)模。然而，令人吃驚的是，在國際公認的臨床指南中，根本就不存在保肝藥這一類別。在中國各級醫(yī)院里被廣泛使用的保肝藥，是一種“中國特色”的治療方法。

從循證醫(yī)學的角度看，保肝藥及其他各類輔助用藥，其致命的缺陷在于缺少嚴格有效的臨床證據(jù)。而這類藥物在中國能夠通過審批并大行其道，既有歷史原因與體制性因素，也有醫(yī)藥行業(yè)各環(huán)節(jié)商業(yè)利益的驅(qū)動。

保肝藥作為處方藥被納入醫(yī)保并被普遍濫用，不僅耗費了大量的醫(yī)療資源與醫(yī)保資金，也造成對患者身體的無端傷害。盡管國家已經(jīng)開始規(guī)范與監(jiān)控輔助用藥的合理使用，但從長遠來看，建立起嚴格的上市藥物再評價與退出機制，才是根本的解決之道。

從2018年2月開始，林云在哈爾濱胸科醫(yī)院治療肺結(jié)核。她的基本治療方案與大多數(shù)結(jié)核病患者無異，就是世衛(wèi)組織（WHO）推薦的四種一線抗結(jié)核藥聯(lián)合治療方案。

一年來，她每天按先后順序總共要吃下41顆藥。由于大量服藥，出現(xiàn)了胃疼、關(guān)節(jié)痛、精神消沉、腹瀉等一系列副作用。在這個令人眼花繚亂的服藥方案中，有兩種在WHO指南中從未出現(xiàn)的藥物：用于保肝的水飛薊賓膠囊與護腎的中成藥至靈膠囊。每天，她需要分別吃6顆水飛薊賓和9顆至靈膠囊。

《中國新聞周刊》在多個肺結(jié)核患者社群發(fā)現(xiàn)，從水飛薊賓、雙環(huán)醇、谷胱甘肽等化學藥，到益肝靈、保肝丸、葵花護肝片等中成藥，一大類被統(tǒng)稱為“保肝藥”的藥物，成為結(jié)核病治療的“標配”，貫穿整個療程，部分患者服用的保肝藥數(shù)量甚至比抗結(jié)核藥還要多。

國內(nèi)外學術(shù)界均認為，藥物性肝損傷是抗結(jié)核藥最常見且危害最大的不良反應，盡管如此，WHO結(jié)核病治療指南并未指出針對藥物性肝損傷需要額外服藥。然而，加入一種或多種保肝藥進行治療或預防，卻是中國肺結(jié)核病治療方案的固有內(nèi)容，即使在國內(nèi)頂尖的醫(yī)院，這也是普遍做法。

“因為肺結(jié)核患者吃的抗菌藥物會造成藥物性肝損害??！”首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院的一位結(jié)核病醫(yī)生在解釋為什么要給患者服用保肝藥時說，“服用保肝藥，一是預防肝損害，二是在肝損傷真正發(fā)生時，用保肝藥來治療。”

醫(yī)生的這種說法傳遞到病人群體中，令保肝藥深入人心?！氨８嗡幈仨毘园。驗榭菇Y(jié)核藥物是傷肝的，不吃可能會影響治療?！痹谠撫t(yī)院的一間病房，一位結(jié)核病患者語氣肯定地說。

肝臟5個主要功能

代謝功能

蛋白質(zhì)、脂肪和糖類三大營養(yǎng)物質(zhì)的分解與合成以及脂肪和維生素、激素的代謝。

解毒作用

通過氧化和結(jié)合的方式，可以將進入體內(nèi)或在體內(nèi)代謝過程中所產(chǎn)生的有毒物質(zhì)，變?yōu)闊o毒或毒性較小的物質(zhì)。

免疫功能

肝臟是最大的網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞吞噬系統(tǒng)，能通過吞噬，隔離和消除入侵及內(nèi)生的各種抗原。

膽汁生成和排泄

肝細胞制造、分泌的膽汁，經(jīng)膽管輸送到膽囊，膽囊濃縮后排放入小腸，幫助脂肪的消化和吸收。

凝血功能

幾乎所有的凝血因子都由肝臟制造，肝臟在人體凝血和抗凝兩個系統(tǒng)的動態(tài)平衡中起著重要的調(diào)節(jié)作用。

肝臟是人體最大的消化腺，也是體內(nèi)新陳代謝的中心。

抗結(jié)核病治療的“標配”

俗稱“癆病”的肺結(jié)核是一種古老的疾病。當人們以為已經(jīng)消滅了肺結(jié)核的時候，最新統(tǒng)計卻顯示，中國一年新發(fā)病的肺結(jié)核患者近90萬人，死亡3萬多人，結(jié)核病年發(fā)病人數(shù)在全球居第二位。

根據(jù)WHO發(fā)布的最新版《結(jié)核病治療指南》，多數(shù)人能順利完成抗結(jié)核治療，但少數(shù)人會出現(xiàn)不良反應。其中，以抗結(jié)核藥物所致的肝損傷最為常見，但發(fā)生率在不同國家和區(qū)域差異明顯，如美國小于1%，英國大約為4%，亞洲以印度最為嚴重，而中國的這一數(shù)字大約為2.55%。

肝臟是大多數(shù)藥物代謝轉(zhuǎn)化的器官，因而容易造成藥物性肝損傷。在一線抗結(jié)核藥物中，異煙肼、利福平與吡嗪酰胺都有可能是罪魁禍首。肝毒性的發(fā)生有兩種機制：一是抗結(jié)核藥物及其代謝物對肝臟直接帶來的毒性作用，與服藥劑量有關(guān);二是機體的特異質(zhì)反應，這種情況不可預測，僅發(fā)生在少數(shù)超敏體質(zhì)的人身上。

很多日常需要服用多種藥物的患者，其藥品清單中基本上少不了保肝藥。圖/視覺中國

1968年～1971年，美國弗吉尼亞州某醫(yī)院爆發(fā)肺結(jié)核，但在201例服用異煙肼的患者中，僅3例出現(xiàn)了肝功能指標轉(zhuǎn)氨酶超標的情況，并在繼續(xù)服藥一年后回到正常水平。中華醫(yī)學會肝病學分會藥物性肝病學組2015年發(fā)表的《藥物性肝損傷診治指南》指出，在出現(xiàn)生化指標異常的病人中，多數(shù)人能夠表現(xiàn)出適應性。也就是說，生化指標只是暫時性波動，繼續(xù)用藥能夠回歸正常值，真正進展為嚴重肝損傷的情況比較少見。

盡管藥物性肝損傷只是少數(shù)人出現(xiàn)的不良反應，且國內(nèi)外相關(guān)權(quán)威文獻、指南并未指出保肝藥有確切療效，但保肝藥卻成為中國結(jié)核病治療的“標配”，甚至以“專家共識”的形式規(guī)定下來。在中華醫(yī)學會結(jié)核病學分會2013年發(fā)布的《抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》里，對于已出現(xiàn)肝損的結(jié)核病人，保肝治療被頻頻提及。對于高齡、營養(yǎng)不良、HIV攜帶者、嗜酒等具備藥物性肝損傷高危因素的結(jié)核病患者，也提出可以考慮預防性保肝治療。

同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核科醫(yī)生肖和平指出，不推薦為避免少數(shù)結(jié)核病患者出現(xiàn)肝損，而讓大部分人服用預防性保肝藥物。哪怕是對于那少數(shù)潛在的超敏性患者，多項研究也否定了保肝藥預防肝毒性的作用。

北京大學公共衛(wèi)生學院、中國疾控中心結(jié)核病控制中心等機構(gòu)的學者，追蹤了中國4000多名結(jié)核病患者的治療過程。其中，2752位病人預防性地使用保肝藥，最常用的藥物為保肝片、水飛薊素、葡醛內(nèi)酯和肌苷，結(jié)果這些人出現(xiàn)肝毒性的比例為2.4%。而剩下的1552位病人皆未使用保肝藥，出現(xiàn)肝毒性的比例為2.5%。兩組數(shù)字相比，不存在統(tǒng)計學差異，說明使用保肝藥并不能預防性地降低結(jié)核病治療中肝損的出現(xiàn)概率。這一結(jié)論于2014年發(fā)表在國際知名期刊《腸胃病學與肝病學》上。

另一方面，對于體質(zhì)具有肝損發(fā)生高危因素的結(jié)核病患者，多份國外指南只是要求加強其肝功能監(jiān)測的頻率，并未提及需要服用任何保肝藥物：WHO的《結(jié)核病治療指南》、美國胸科協(xié)會《抗結(jié)核藥物的肝毒性管理指南》、馬來西亞《結(jié)核病管理指南（第三版）》、加拿大《醫(yī)療服務(wù)者所需結(jié)核病信息（第四版）》等國外相關(guān)指南都要求，對所有結(jié)核病患者應進行密切監(jiān)測，以便在其發(fā)生不良反應時，能夠得到及時恰當?shù)奶幚怼?/p>

上述國外結(jié)核病治療指南，都將轉(zhuǎn)氨酶升高至大于正常值上限的5倍，或大于正常值上限的3倍同時合并臨床癥狀或黃疸，定義為藥物性肝炎或肝中毒。對于出現(xiàn)肝毒性的患者，如果能夠確定是抗結(jié)核藥物所致，就要根據(jù)肝損傷程度調(diào)整結(jié)核治療方案，例如停藥或換成沒有肝毒性的替代藥物，等待肝功能恢復，但只字未提需使用保肝藥物進行治療。

國際上通常將藥物性肝損傷分為5個等級，肝衰竭屬于第4級，美國肝病協(xié)會只對藥物引發(fā)的肝衰竭患者推薦了一款藥物：N-乙酰半胱氨酸（NAC），這是美國食藥監(jiān)局（FDA）批準的唯一藥物性肝損傷解毒藥物。

哈佛大學醫(yī)學院全球健康與社會醫(yī)學系講師詹尼佛·弗林（Jennifer J. Furin）同時兼任WHO高級顧問，曾參與過海地、秘魯、南非等多個國家的結(jié)核病治療項目。她在接受《中國新聞周刊》采訪時指出，在美國及她所去過的國家，并不使用保肝藥物?！坝捎跊]有對照研究的證據(jù)來表明這些保肝藥的好處，因此我們在實踐中不會向肺結(jié)核患者提供這類藥物，而且WHO也并未推薦。它們不僅增加了病人用藥的負擔，而且頗為昂貴?！彼a充說，或許不能排除中國的研究中有相關(guān)證據(jù)，但是國際學術(shù)界在這個問題上尚未提供任何“保肝藥有益”的證據(jù)。

肺結(jié)核治療的費用是林云比較沉重的負擔，一些病人花在保肝藥上的錢比抗結(jié)核藥物的費用還多?！拔颐總€月的抗結(jié)核藥才花200多塊錢，保肝藥就要900多元，”一位網(wǎng)友說，“保肝藥給我的印象就是貴?！?/p>

盡管每次復查肝功指標都很正常，林云還是一直按時吃保肝藥。直到治療9個多月后的一天，她忽然開始懷疑保肝藥的必要性，加上胃腸無法承受這么大劑量的藥物，就悄悄將保肝藥從每天三次改為兩次，現(xiàn)在她每天只吃一次，肝功指標依舊穩(wěn)定。

核苷類抗病毒藥物被世界公認為治療病毒性肝炎最有效的藥物，然而中國的肝炎治療在青睞保肝藥的同時，接受正規(guī)抗病毒治療的比例卻極低。圖/IC

與她一樣擅自做主的還有一位病友，他說，“（保肝藥）這玩意兒貴得要死，我辭職養(yǎng)病，窮人一個……我吃的保肝藥，一開始一天9粒，后來減量到只吃6粒，再后來又減到3粒，肝功依舊沒問題，于是索性停了……后來異地復查，醫(yī)生對此很不滿，說萬一肝損怎么辦云云?！?/p>

不過，在臨床醫(yī)生對保肝藥普遍持支持態(tài)度的影響下，絕大多數(shù)結(jié)核病患者對此未曾有過懷疑。在多個社群的討論中，病友們在分享治療經(jīng)歷時，均提到遵醫(yī)囑用藥——保肝藥一定要吃。

“不管哪位醫(yī)生開了保肝藥，他都不敢保證療效”

用一位肝病醫(yī)生的話說，保肝藥是一類“讓人聽了名字就忍不住想買的藥物”。在中國，吃保肝藥的并非只有肺結(jié)核患者，病毒性肝炎（如甲肝、乙肝、丙肝）、酒精性肝病、自身免疫性肝病等也會引起肝損害。在實驗性肝損傷的動物模型中，一些藥物被認為可以保護肝細胞，進而改善肝臟生化指標，在國內(nèi)許多肝病治療中被廣泛使用。還有一些長期喝酒或熬夜的人也在網(wǎng)上咨詢，“我要不要吃點養(yǎng)肝護肝的藥？”

獲得各種指南與共識的提名和推薦，是保肝藥推廣的一種重要方式。2011年，北京地壇醫(yī)院肝病專家蔡皓東在博客上寫道，一天，接連兩位國企醫(yī)藥代表找到她，請她給病人開點保肝藥，“可以促進肝細胞恢復……你看什么病人合適就幫我開點吧，我的藥在別的醫(yī)生那里用得可好呢！”對此，她回答說，中國《慢性乙型肝炎防治指南》中沒有這些藥，她不會開。聽到這，對方有些錯愕，表示根本不知道該指南的存在。

蔡皓東告訴《中國新聞周刊》，后來，一位醫(yī)藥代表拿著2014年中華醫(yī)學會感染病學分會部分專家所寫的《肝臟炎癥及其防治專家共識》再次找到她，她回應道：“你們還真有本事，那就找寫指南的醫(yī)生開藥去吧！”后來，這名醫(yī)藥代表就沒再找過她。這篇專家共識里幾乎介紹了所有保肝藥的種類和療效，并給出推薦意見，比如其中一條是：對于肝臟炎癥，無論是否存在有效的病因療法，均應考慮實施抗炎保肝治療。

在國內(nèi)2005年與2010年的兩版《慢性乙型肝炎防治指南》中，也提到甘草酸制劑、水飛薊素與雙環(huán)醇等保肝藥有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用，可以改善肝臟生化學指標;但推薦級別是Ⅱ-2和Ⅱ-3，也就是缺乏隨機對照試驗的強證據(jù)，而在2015年的第三版指南中，則徹底沒有了保肝藥的影子。

一位了解該最新版指南修訂的專業(yè)人士告訴《中國新聞周刊》，當時負責修訂指南的部分專家提出從指南中刪去保肝藥，卻經(jīng)受了巨大的壓力。他指出，這類缺乏可靠證據(jù)證明其療效的保肝藥，仍極力尋求官方指南的“推薦”或“提名”，乃是受商業(yè)利益驅(qū)使。

美國加州大學爾灣分校醫(yī)學中心肝病科主任胡克勤對《中國新聞周刊》說，在美國，各個學會對指南的制定，要求非常嚴格，參加指南撰寫的人，所有的利益沖突必須要列出來。一般來說，不會選那些跟很多藥廠有聯(lián)系的人參與指南的制定。

香港中文大學公共衛(wèi)生及基層醫(yī)療學院流行病學部主任唐金陵教授等人撰寫的《中國臨床指南：解決利益沖突和吸納患者參與》一文，2018年刊登在《英國醫(yī)學雜志》上。該文指出：“中國大多數(shù)指南是由醫(yī)學專業(yè)委員會制定，但有些是在制藥公司贊助下完成的……由此看來，減少甚至完全避免制藥公司的贊助才是根本?！?/p>

廣東省某三甲醫(yī)院感染科醫(yī)生牛志捷解釋說，根據(jù)國際標準的新藥注冊審批制度，一款藥物的療效必須要經(jīng)過臨床前研究及嚴格的三期臨床試驗，即包括嚴格的安慰劑隨機對照研究，來證實其療效及安全性，而后才能上市。循證醫(yī)學強調(diào)使用設(shè)計與操作良好的研究結(jié)果來支撐醫(yī)療決策的最優(yōu)化。它將證據(jù)級別分類，只有高級別的證據(jù)，而非經(jīng)驗才能作為一種醫(yī)療選擇的強推薦理由。

“保肝藥的特點卻是，不管哪位醫(yī)生給病人開了保肝藥，他都不敢保證療效?！彼拇ㄊ∧橙揍t(yī)院肝病科醫(yī)生方一帆說，凡是經(jīng)得起循證醫(yī)學考驗并通過美國FDA審批的藥物，都可以給出一個定量的治愈率概率?！耙砸腋螢槔?，假設(shè)病人的病毒載量為10的7次方，如果你吃的是替諾福韋（一種強效抗乙肝病毒藥——編者注），三個月后，你肝臟里的病毒會有百分之八十多的概率降低到檢測不出來;但如果是保肝藥，我只能說，先保肝試試看嘛，我們連50%的概率都給不出?！?/p>

水飛薊類產(chǎn)品正是這樣一種保肝藥。

水飛薊素是從菊科植物水飛薊種子的種皮中提取所得的一種化合物，主要活性成分有水飛薊賓、異水飛薊賓等。早在1987年和1996年，兩篇發(fā)表在肝病領(lǐng)域最權(quán)威的期刊之一《Hepatology（肝臟病學）》上的文章就在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，水飛薊賓具有較強的抗氧化和抗纖維化作用，在慢性肝病中可能具有藥用潛力。然而，由于一直缺乏藥代動力學和最佳給藥方案的數(shù)據(jù)，水飛薊素的臨床治療價值充滿爭議。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）就直接指出，對于水飛薊素對人體是否有效知之甚少，因為設(shè)計良好的臨床試驗屈指可數(shù)。

Peter Ferenci是奧地利維也納大學醫(yī)學院教授，同時也是肝病領(lǐng)域最重要的國際學術(shù)組織——美國肝病研究學會的會員。他于2016年在該學會期刊上發(fā)表的一篇文獻綜述指出，根據(jù)動物實驗數(shù)據(jù)，水飛薊素的保肝作用是指可以預防或減緩毒素（包括酒精）對于肝臟的損傷或者肝臟纖維化的進展。然而，這些初步的觀察除了個別病例報道外，在人類疾病中卻難以體現(xiàn)出來，沒有證據(jù)表明水飛薊素可以預防藥物或化學物質(zhì)引起的肝損傷。截至目前，尚未有設(shè)計良好的前瞻性研究能證明其臨床療效;此外，口服水飛薊素生物利用度有限，也限制了其在醫(yī)學中的用途。

意大利卡坦扎羅大學胃腸病學副教授Ludovico Abenavoli在接受《中國新聞周刊》采訪時說，在歐洲，水飛薊素主要用作保健品。一些歐洲國家也有一些水飛薊素產(chǎn)品，用來治療中毒性肝損傷，以及作為慢性肝炎和肝硬化的輔助治療，其中，比較具有代表性的是德國馬博士藥廠生產(chǎn)的利加隆。不過，Ludovico Abenavoli表示，在德國，利加隆只是一種非處方藥，而在意大利，它只是一種保健品，稱不上藥物。1988年，中國引入利加隆，則作為一種處方藥對待?！昂枚啾８嗡幎际侨思覈獠挥没蛱蕴说?，我們中國當處方藥引進來。”一位不愿具名的肝藥專家說。

“在美國，基本上是不用保肝藥的，也沒有什么保肝藥?！睋?jù)胡克勤介紹，“水飛薊素在美國的市場還是蠻大的，但它不是FDA批準的，完全就是一種保健品。水飛薊素是一個很有爭議的東西，早期研究好像有保肝作用，但是在臨床上，不管用在酒精性肝病，還是非酒精性脂肪肝，都是沒效的，所以我們醫(yī)生一般是不開的?！?/p>

至于保肝類中成藥，則是各種肝病指南中都鮮有介紹或者一筆帶過的一類，肝病專家也很少提及。根據(jù)北大藥學院胡琴等人2016年發(fā)表的文獻，甘草甜素、苦參素及五味子等中草藥被列為一類，但結(jié)論是：有研究顯示具有一定保肝作用，但作用機制不明確。

降酶≠保肝

當肝細胞壞死時，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）大量釋放進入血液，因此，血清轉(zhuǎn)氨酶濃度被 WHO 推薦為肝損害最敏感的檢測指標。根據(jù)作用機理的不同，國內(nèi)通常將保肝藥分為五大類，如促進細胞再生類、解毒類等等。但多位肝病專家指出，盡管動物試驗與小規(guī)模臨床試驗證明它們有不同的生物學機制，但最終反映在臨床上，仍以降低ALT為主。

聯(lián)苯雙酯因為可以快速幫助轉(zhuǎn)氨酶指標下降，常被用于脂肪肝與慢性肝炎患者應付體檢，因而被稱為“體檢藥”。而商品名為百賽諾的雙環(huán)醇片，是聯(lián)苯雙酯的衍生物，被稱為中國第一個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗肝炎新藥。蔡皓東說，“雙環(huán)醇、聯(lián)苯雙酯這類藥只是降轉(zhuǎn)氨酶，有人認為只是把血液中的轉(zhuǎn)氨酶消耗或破壞掉了，但肝組織的病變并沒有好轉(zhuǎn)。所以我一般不用這類藥，不過，可以幫病人在體檢時蒙混過關(guān)?！?/p>